Abemaciclib in combinatie met bicalutamide voor androgeenreceptorpositieve, HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses

  • Als een patiënt weigert deel te nemen aan een vrijwillig verkennend onderzoek en/of genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de patiënt en wordt hij/zij niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek
• Vrouwen van minimaal 18 jaar

• De patiënt heeft een door een biopsie bevestigde diagnose van recidiverende, inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2neu-negatieve borstkanker (waaronder alleen metastatische ziekte in het bot). HER2neu IHC-kleuring)

  o De patiënt heeft een meetbare of evalueerbare ziekte, zoals aangetoond op basislijn-CT-thorax, buik en bekken voorafgaand aan de behandeling met botscan OF PET/CT

• De patiënt heeft AR+ borstkanker (gedefinieerd als > of gelijk aan 1% kleuring op immunohistochemie van gemetastaseerd borstkankermonster)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 zonder verslechtering in de voorgaande 2 weken en minimale levensverwachting van 12 weken

• Als de patiënt ER+ of PR+ (>1% op IHC) uitgezaaide borstkanker heeft:

  o patiënt moet 1 eerdere lijn van endocriene therapie hebben gehad in de gemetastaseerde setting

  • eerdere blootstelling aan CDK4/6-remmers toegestaan ​​(abemaciclib. palbociclib of ribociclib)
  • niet meer dan 2 eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie in de gemetastaseerde setting toegestaan

• Als de patiënt ER-, PR-, HER2-metastatische borstkanker heeft ("triple-negative"):

  o De patiënt kan tot 4 eerdere lijnen chemotherapie hebben gehad in de gemetastaseerde setting en ten minste 1 eerdere lijn chemotherapie in de gemetastaseerde setting

• Patiënten die chemotherapie kregen, moeten voorafgaand aan randomisatie hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of perifere neuropathie graad 2. Tussen de laatste dosis chemotherapie en randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist (mits de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen).
• Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en de randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.

• Postmenopauzale status of ovariële ablatie ondergaan met een GnRH-agonist zoals gosereline of leuprolide. Postmenopauzale status wordt bepaald door een van de volgende criteria:

  • Eerdere bilaterale ovariëctomie.
  • Leeftijd ≥ 60 jaar.
  • Leeftijd < 60 en amenorroe gedurende 12 of meer maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen of onderdrukking van de eierstokken) en FSH, LH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokaal normaal.

Als de patiënt niet voldoet aan de criteria voor postmenopauzale status, maar ovariële ablatietherapie krijgt met een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonist zoals gosereline of leuprolide, komt de patiënt in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat de GnRH-agonist ten minste 2 keer wordt gestart. weken voorafgaand aan C1D1 van studietherapie.

- Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode voordat ze aan het onderzoek beginnen, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 weken na voltooiing van de therapie. Mocht een vrouw zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, dan moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen, aangezien zwangerschapsgevallen die optreden tijdens blootstelling van de moeder aan abemaciclib, moeten worden gemeld. Als wordt vastgesteld dat een patiënte of echtgeno(o)t(e)/partner zwanger is na het starten met abemaciclib, moet zij de behandeling onmiddellijk stopzetten. Gegevens over de uitkomst van de foetus en borstvoeding moeten worden verzameld voor wettelijke rapportage en evaluatie van de veiligheid van geneesmiddelen.

Opmerking: Aanbevolen methoden voor anticonceptie zijn: het consistente gebruik van een intra-uterien apparaat (IUD), methoden met dubbele barrière (diafragma met zaaddodende gel of condooms met anticonceptieschuim), seksuele onthouding (geen geslachtsgemeenschap) of sterilisatie.

Mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken en geen kind te verwekken of sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie.

Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

• Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
• Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met een van de volgende:

  1. Alle onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  2. Elke andere chemotherapie, immunotherapie of antikankermiddelen binnen 21 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  3. Elke eerdere blootstelling aan antiandrogeentherapie (bicalutamide, abirateron en/of enzalutamide)
• Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Compressie van het ruggenmerg, leptomeningeale carcinomatose of hersenmetastasen - tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en geen behoefte aan steroïden gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Gelijktijdig gebruik van endocriene therapie (tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestaan, orale anticonceptiepillen)
• Naar het oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder actieve bloedingsdiathesen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec verkregen uit 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's)
  2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
  3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, afwijkingen in serumelektrolyten, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat verlengt het QT-interval
  4. Persoonlijke geschiedenis van syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie (van pathologische oorsprong inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.
  5. Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen NYHA Graad 2 of hoger
  6. Ongecontroleerde hypotensie - Systolische bloeddruk <90 mmHg en/of diastolische bloeddruk <50 mmHg
  7. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de ondergrens van normaal voor de locatie
• Voorgeschiedenis van DVT/PE of embolische beroerte, tenzij momenteel therapeutische antistolling

• Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

  1. Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 x 109/L
  2. Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L
  3. Hemoglobine < 8 g/L (Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.)
  4. Alanine-aminotransferase > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN)
  5. Aspartaataminotransferase > 3 keer ULN
  6. Totaal bilirubine > 1,5 keer ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 2,0 keer ULN en directe bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan)
  7. Creatinine >1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen nodig wanneer creatinine > 1,5 keer ULN is
  8. Proteïnurie 3+ op peilstokanalyse of >500 mg/24 uur
  9. Natrium of kalium buiten het normale referentiebereik voor de locatie
• Leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis. Patiënten die hepatitis B-kernantilichaam IgG-positief zijn, mogen deelnemen als ze dagelijks orale profylactische hepatitis B-medicatie innemen en naleven
• De patiënt heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierinsufficiëntie). bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min], voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in baseline graad 2 of hoger diarree).
• Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of 02-verzadiging die 89% of minder is in rust op kamerlucht
• Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen abemaciclib of bicalutamide
• Patiënten met een actieve bloedingsdiathese
• De patiënt heeft een actieve systemische bacteriële infectie (waarbij intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief]. Screening is niet vereist voor inschrijving.
• Geschiedenis van overgevoeligheid of allergische reactie op abemaciclib of bicalutamide, of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
• Gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid, bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil en nafcilline), CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, verapamil en voriconazol) en CYP3A4-substraten (bijv. alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus). Zie bijlage C voor de volledige lijst.
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet. Hormonale anticonceptiva zijn niet acceptabel als anticonceptiemethode.