Abemaciclib in combinazione con bicalutamide per carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore degli androgeni e HER2 negativo

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio

  • Se un paziente rifiuta di partecipare a qualsiasi ricerca esplorativa volontaria e/o componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio
• Donne di almeno 18 anni

• La paziente ha una diagnosi confermata dalla biopsia di carcinoma mammario HER2neu negativo ricorrente, non resecabile, localmente avanzato o metastatico (inclusa la malattia metastatica solo ossea) o La paziente deve avere la conferma della biopsia di una sede metastatica (con ER/PR/ colorazione IHC HER2neu)

  o Il paziente ha una malattia misurabile o valutabile come evidenziato dalla TC basale pre-trattamento torace, addome e pelvi con scintigrafia ossea OPPURE PET/TC

• La paziente ha un carcinoma mammario AR+ (definito come > o uguale all'1% di colorazione sull'immunoistochimica del campione di carcinoma mammario metastatico)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane

• Se la paziente ha un carcinoma mammario metastatico ER+ o PR+ (>1% su IHC):

  o il paziente deve aver avuto 1 precedente linea di terapia endocrina nel setting metastatico

  • precedente esposizione all'inibitore CDK4/6 consentita (abemaciclib. palbociclib o ribociclib)
  • non sono consentite più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica nel contesto metastatico

• Se la paziente ha un carcinoma mammario metastatico ER-, PR-, HER2 ("triplo negativo"):

  o Il paziente può aver avuto fino a 4 linee precedenti di chemioterapia nel contesto metastatico e almeno 1 linea precedente di chemioterapia nel contesto metastatico

• I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la randomizzazione (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
• I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.

• Stato post-menopausa o ablazione ovarica con un agonista del GnRH come goserelin o leuprolide. Lo stato postmenopausale è definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Precedente ovariectomia bilaterale.
  • Età ≥ 60 anni.
  • Età < 60 anni e amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene o soppressione ovarica) e FSH, LH ed estradiolo nel range postmenopausale rispetto alla norma locale.

Se la paziente non soddisfa i criteri per lo stato postmenopausale ma sta ricevendo una terapia di ablazione ovarica con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) come goserelin o leuprolide, la paziente è eleggibile per lo studio, a condizione che l'agonista del GnRH sia iniziato almeno 2 settimane prima di C1D1 della terapia in studio.

- Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 settimane dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante, in quanto devono essere segnalati i casi di gravidanza che si verificano durante l'esposizione materna ad abemaciclib. Se si determina che una paziente o un coniuge/partner è incinta dopo l'inizio di abemaciclib, deve interrompere immediatamente il trattamento. I dati sull'esito fetale e sull'allattamento al seno devono essere raccolti per la segnalazione normativa e la valutazione della sicurezza dei farmaci.

Nota: i metodi raccomandati per il controllo delle nascite sono: l'uso coerente di un dispositivo intrauterino (IUD), i metodi a doppia barriera (diaframma con gel spermicida o preservativi con schiuma contraccettiva), l'astinenza sessuale (nessun rapporto sessuale) o la sterilizzazione.

Gli uomini devono accettare di usare un preservativo e non procreare o donare sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia.

Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
• Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

• Trattamento con uno dei seguenti:

  1. Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
  2. Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 21 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
  3. Qualsiasi precedente esposizione alla terapia anti-androgena (bicalutamide, abiraterone e/o enzalutamide)
• Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Compressione del midollo spinale, carcinomatosi leptomeningea o metastasi cerebrali - a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Uso concomitante di terapia endocrina (tamoxifen, anastrozolo, letrozolo, exemestane, contraccettivi orali)
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, comprese diatesi emorragiche attive o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi
  2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
  3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie degli elettroliti sierici, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto a prolungare l'intervallo QT
  4. Anamnesi personale di sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare (di origine patologica inclusa, ma non limitata a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
  5. Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA 2 o superiore
  6. Ipotensione incontrollata - PA sistolica <90 mmHg e/o PA diastolica <50 mmHg
  7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore della norma per il sito
• Precedenti anamnesi di TVP/EP o ictus embolico, a meno che non siano attualmente in terapia anticoagulante

• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L
  2. Conta piastrinica < 100 x 109/L
  3. Emoglobina < 8 g/L (i pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.)
  4. Alanina aminotransferasi > 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  5. Aspartato aminotransferasi > 3 volte ULN
  6. Bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte l'ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali)
  7. Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
  8. Proteinuria 3+ all'analisi con dipstick o >500 mg/24 ore
  9. Sodio o potassio al di fuori del normale intervallo di riferimento per il sito
• Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B IgG possono partecipare se assumono e rispettano i farmaci profilattici orali giornalieri per l'epatite B
• Il paziente ha una o più condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave compromissione renale. per esempio. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
• Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'89% a riposo in aria ambiente
• Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di abemaciclib o bicalutamide
• Pazienti con una diatesi sanguinante attiva
• - Il paziente ha un'infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, epatite Antigene di superficie B positivo]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
• Storia di ipersensibilità o reazione allergica ad abemaciclib o bicalutamide o farmaci con struttura o classe chimica simile
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
• Co-somministrazione con induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina), inibitori del CYP3A4 (ad es. nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo) e substrati del CYP3A4 (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus). Vedere l'Appendice C per l'elenco completo.
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento/allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come metodo contraccettivo.