Abemaciklib v kombinaci s bikalutamidem u metastatického karcinomu prsu s pozitivním androgenním receptorem, HER2 negativní

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, odběrem vzorků a analýzami

  • Pokud se pacient odmítne zúčastnit jakéhokoli dobrovolného průzkumného výzkumu a/nebo genetické složky studie, nebude to pro pacienta potrestáno ani ztráta přínosu a nebude vyloučen z jiných aspektů studie.
• Ženy ve věku minimálně 18 let

• Pacient má biopsií potvrzenou diagnózu recidivujícího, neresekabilního, lokálně pokročilého nebo metastatického HER2neu-negativního karcinomu prsu (včetně metastatického onemocnění pouze v kostech) o Pacient musí mít bioptické potvrzení metastatického ložiska (s vhodnou ER/PR/ HER2neu IHC barvení)

  o Pacient má měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, jak bylo prokázáno na výchozím CT hrudníku, břicha a pánve s kostním skenem NEBO PET/CT

• Pacientka má AR+ karcinom prsu (definovaný jako > nebo rovné 1 % zabarvení na imunohistochemii vzorku metastatického karcinomu prsu)
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů

• Pokud má pacientka ER+ nebo PR+ (>1 % na IHC) metastatický karcinom prsu:

  o pacient musel mít 1 předchozí linii endokrinní terapie u metastatického onemocnění

  • předchozí expozice inhibitoru CDK4/6 povolena (abemaciclib. palbociclib nebo ribociclib)
  • ne více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie v metastatickém nastavení povoleny

• Pokud má pacientka ER-, PR-, HER2- metastatický karcinom prsu („triple-negativní“):

  o Pacient mohl mít až 4 předchozí linie chemoterapie u metastatického onemocnění a alespoň 1 předchozí řadu chemoterapie u metastatického onemocnění

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se museli před randomizací zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a randomizací (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii) je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a randomizací je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.

• Postmenopauzální stav nebo ablace vaječníků s agonistou GnRH, jako je goserelin nebo leuprolid. Postmenopauzální stav je definován kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Předchozí bilaterální ooforektomie.
  • Věk ≥ 60 let.
  • Věk < 60 a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu nebo ovariální suprese) a FSH, LH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místní normy.

Pokud pacientka nesplňuje kritéria pro postmenopauzální stav, ale dostává ovariální ablační terapii agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), jako je goserelin nebo leuprolid, je pacientka způsobilá pro studii za předpokladu, že agonista GnRH je zahájen alespoň 2 týdnů před C1D1 studijní terapie.

- Negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před zahájením léčby

• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 týdnů po ukončení léčby souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře, protože by měly být hlášeny případy těhotenství, ke kterým dojde během expozice matky abemaciclibu. Pokud je po zahájení léčby abemaciclibem pacientka nebo manžel/partnerka těhotná, musí léčbu okamžitě přerušit. Údaje o stavu plodu a kojení mají být shromažďovány pro regulační hlášení a hodnocení bezpečnosti léků.

Poznámka: Doporučené metody antikoncepce jsou: Důsledné používání nitroděložního tělíska (IUD), metody dvojité bariéry (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou), sexuální abstinence (bez pohlavního styku) nebo sterilizace.

Muži musí po dobu trvání studie a 90 dnů po ukončení terapie souhlasit s používáním kondomu a nepočít dítě nebo darovat sperma.

Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
• Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

• Léčba kterýmkoli z následujících:

  1. Jakékoli zkoumané látky nebo studované léky z předchozí klinické studie do 28 dnů od první dávky studijní léčby
  2. Jakákoli jiná chemoterapie, imunoterapie nebo protirakovinná činidla během 21 dnů od první dávky studijní léčby
  3. Jakákoli předchozí expozice antiandrogenní terapii (bikalutamid, abirateron a/nebo enzalutamid)
• Velký chirurgický výkon (kromě umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
• Komprese míchy, leptomeningeální karcinomatóza nebo mozkové metastázy – pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Současné užívání endokrinní terapie (tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, perorální antikoncepční pilulky)
• Podle posouzení zkoušejícího jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně aktivních krvácivých diatéz, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG)
  2. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
  3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality sérových elektrolytů, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba známá prodloužit QT interval
  4. Synkopa kardiovaskulární etiologie v osobní anamnéze, ventrikulární arytmie (patologického původu včetně, ale bez omezení na ně, komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.
  5. Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, cévní stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání NYHA stupeň 2 nebo vyšší
  6. Nekontrolovaná hypotenze – systolický TK <90 mmHg a/nebo diastolický TK <50 mmHg
  7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod dolní hranicí normálu pro dané místo
• Předchozí anamnéza DVT/PE nebo embolické cévní mozkové příhody, pokud nejsou v současné době na terapeutické antikoagulaci

• Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

  1. Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l
  2. Počet krevních destiček < 100 x 109/l
  3. Hemoglobin < 8 g/l (Pacienti mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.)
  4. Alaninaminotransferáza > 3násobek horní hranice normálu (ULN)
  5. Aspartátaminotransferáza > 3krát ULN
  6. Celkový bilirubin > 1,5krát ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni)
  7. Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5krát ULN
  8. Proteinurie 3+ při analýze proužkem nebo >500 mg/24 hodin
  9. Sodík nebo draslík mimo normální referenční rozsah pro dané místo
• Onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida. Pacienti, kteří jsou pozitivní na IgG základní protilátky proti hepatitidě B, se mohou zúčastnit, pokud užívají a dodržují denní perorální profylaktické léky proti hepatitidě B
• Pacient má vážné a/nebo nekontrolované již existující zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího znemožnily účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [ např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
• Těžká porucha funkce plic, jak je definována jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je 89 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti
• Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci abemaciclibu nebo bicalutamidu
• Pacienti s aktivní krvácivou diatézou
• Pacient má aktivní systémovou bakteriální infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například hepatitida B povrchový antigen pozitivní]. Pro zápis není vyžadován screening.
• Anamnéza přecitlivělosti nebo alergické reakce na abemaciclib nebo bicalutamid nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
• Současné podávání s induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampin, karbamazepin, třezalka tečkovaná, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil a nafcilin), inhibitory CYP3A4 (např. nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil a vorikonazol) a substráty CYP3A4 (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, sicrolimusidin a talimusidin). Kompletní seznam viz příloha C.
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící/kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich obě pohlaví pokračovat po celou dobu studie. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako metoda antikoncepce.