Abemasiklib yhdistelmänä bikalutamidin kanssa androgeenireseptoripositiivisen, HER2-negatiivisen metastaattisen rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitetun ja päivätyn, kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja

  • Jos potilas kieltäytyy osallistumasta johonkin vapaaehtoiseen tutkivaan tutkimukseen ja/tai tutkimuksen geneettiseen osaan, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä, eikä häntä suljeta pois tutkimuksen muista näkökohdista.
• Vähintään 18-vuotiaat naiset

• Potilaalla on biopsialla vahvistettu diagnoosi uusiutuvasta, ei-leikkauskelpoisesta, paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta HER2neu-negatiivisesta rintasyövästä (mukaan lukien pelkästä luusta muodostuva metastaattinen sairaus) o Potilaalla on täytynyt olla biopsian vahvistus etäpesäkkeestä (asianmukaisella ER/PR/ HER2neu IHC-värjäys)

  o Potilaalla on mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus, joka on osoitettu hoitoa edeltävässä lähtötilanteessa rintakehän, vatsan ja lantion luukuvauksella TAI PET/TT:llä

• Potilaalla on AR+-rintasyöpä (määritelty > tai yhtä suuri kuin 1 %:n värjäytyminen metastaattisen rintasyöpänäytteen immunohistokemiassa)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja vähimmäiselinajanodote 12 viikkoa

• Jos potilaalla on ER+ tai PR+ (>1 % IHC:stä) metastaattinen rintasyöpä:

  o potilaalla on täytynyt olla yksi aiempi endokriininen hoito metastasoituneena

  • aiempi CDK4/6-inhibiittorialtistus sallittu (abemasiklib. palbociclib tai ribociclib)
  • enintään 2 aikaisempaa sytotoksista kemoterapiasarjaa metastaattisissa olosuhteissa sallittu

• Jos potilaalla on ER-,PR-, HER2-metastaattinen rintasyöpä ("kolmingatiivinen"):

  o Potilaalla on saattanut olla enintään 4 aiempaa kemoterapiasarjaa metastaattisessa ympäristössä ja vähintään yksi aikaisempi kemoterapiasarja metastasoituneen tilanteen yhteydessä

• Kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE] aste ≤ 1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen satunnaistamista. Viimeisen solunsalpaajaannoksen ja satunnaistamisen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän poistumisaika (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa).
• Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava päättyneet ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 14 päivän poistumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja satunnaistamisen välillä.

• Postmenopausaalinen tila tai munasarjojen ablaatio GnRH-agonistilla, kuten gosereliinilla tai leuprolidilla. Postmenopausaalinen tila määritellään jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto.
  • Ikä ≥ 60 vuotta.
  • Ikä < 60 ja kuukautiset vähintään 12 kuukautta (ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia tai munasarjojen suppressiota) ja FSH, LH ja estradioli postmenopausaalisella alueella paikallista normaalia kohti.

Jos potilas ei täytä postmenopausaalisen tilan kriteerejä, mutta hän saa munasarjojen ablaatiohoitoa gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistilla, kuten gosereliinilla tai leuprolidilla, potilas on kelvollinen tutkimukseen edellyttäen, että GnRH-agonisti aloitetaan vähintään 2. viikkoa ennen tutkimushoidon C1D1:tä.

- Negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille, sillä äidin abemasiklibille altistumisen aikana ilmenevät raskaudet tulee raportoida. Jos potilaan tai puolison/kumppanin todetaan olevan raskaana abemasiklib-hoidon aloittamisen jälkeen, hänen on lopetettava hoito välittömästi. Tietoja sikiön tuloksista ja imettämisestä on kerättävä viranomaisraportointia ja lääketurvallisuuden arviointia varten.

Huomautus: Suositeltuja ehkäisymenetelmiä ovat: kohdunsisäisen laitteen (IUD) johdonmukainen käyttö, kaksoisestemenetelmät (kalvo spermisidigeelillä tai kondomit, joissa on ehkäisyvaahtoa), seksuaalinen pidätys (ei yhdyntää) tai sterilointi.

Miesten on suostuttava käyttämään kondomia eivätkä synnytä lasta tai luovuttaa siittiöitä tutkimuksen ajan ja 90 päivää hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on valinnan mukaan pysynyt selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:

• Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
• Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito jollakin seuraavista:

  1. Kaikki tutkimusaineet tai tutkimuslääkkeet aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
  2. Mikä tahansa muu kemoterapia, immunoterapia tai syöpälääkkeet 21 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
  3. Kaikki aiempi altistuminen antiandrogeenihoidolle (bikalutamidi, abirateroni ja/tai enzalutamidi)
• Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Selkäytimen kompressio, leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai aivometastaasit - ellei se ole oireeton, hoidettu ja vakaa eikä vaadi steroideja vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Endokriinisen hoidon samanaikainen käyttö (tamoksifeeni, anastrotsoli, letrotsoli, eksemestaani, suun kautta otettavat ehkäisytabletit)
• Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien aktiivinen verenvuotodiateesi, tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  1. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä
  2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos)
  3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, seerumin elektrolyyttien poikkeavuudet, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkän QT-ajan oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään olevan pidentää QT-aikaa
  4. Henkilökohtainen anamneesissa sydän- ja verisuonijärjestelmän pyörtyminen, kammiorytmihäiriö (patologinen alkuperä mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.
  5. Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA-aste 2 tai suurempi
  6. Hallitsematon hypotensio - Systolinen verenpaine <90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine <50 mmHg
  7. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on normaalin alarajan alapuolella
• Aiempi DVT/PE tai embolinen aivohalvaus, ellei tällä hetkellä saa terapeuttista antikoagulaatiota

• Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,5 x 109/l
  2. Verihiutalemäärä < 100 x 109/l
  3. Hemoglobiini < 8 g/l (potilaat voivat saada erytrosyyttisiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoito ei saa alkaa aikaisintaan erytrosyyttisiirron jälkeisenä päivänä.)
  4. Alaniiniaminotransferaasi > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)
  5. Aspartaattiaminotransferaasi > 3 kertaa ULN
  6. Kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa ULN (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini normaalirajoissa, ovat sallittuja)
  7. Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman ollessa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
  8. Proteinuria 3+ mittatikkuanalyysissä tai >500mg/24 tuntia
  9. Natrium tai kalium normaalin vertailualueen ulkopuolella
• Maksasairaus, kuten kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B Core -vasta-aine IgG-positiivisia, voivat osallistua, jos he käyttävät päivittäin suun kautta otettavia hepatiitti B -profylaktisia lääkkeitä.
• Potilaalla on vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa, vaikea munuaisten vajaatoiminta). esim. arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min], suuri mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiemmin ollut Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai korkeampaan ripuliin).
• Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, kuten spirometria ja DLCO on määritelty 50 % normaalista ennustetusta arvosta ja/tai 02 saturaatio, joka on 89 % tai vähemmän levossa huoneilmassa
• Hallitsematon diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosipitoisuuden ollessa > 1,5 x ULN
• tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi abemasiklibin tai bikalutamidin riittävän imeytymisen
• Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuotodiateesi
• Potilaalla on aktiivinen systeeminen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäisiä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä), sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C [esimerkiksi hepatiitti B-pinta-antigeenipositiivinen]. Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten.
• Aiempi yliherkkyys tai allerginen reaktio abemasiklibille tai bikalutamidille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
• Samanaikainen anto CYP3A4:n indusoijien (esim. fenytoiini, rifampiini, karbamatsepiini, mäkikuisma, bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili ja nafsilliini), CYP3A4-estäjien (esim. klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, indinaviiri, itrakonatsolifa) kanssa nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, verapamiili ja vorikonatsoli) ja CYP3A4-substraatit (esim. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, everolimuusi, fentanyyli, pimolidi, sirimusolimuusidmotsiini ja sirimulusidimotsiini). Katso täydellinen luettelo liitteestä C.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät/imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Jos käytät esteehkäisyä, molempien sukupuolten on jatkettava niiden käyttöä koko tutkimuksen ajan. Hormonaaliset ehkäisyvälineet eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmänä.