Abemaciclib i kombinasjon med Bicalutamid for androgenreseptorpositiv, HER2-negativ metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser

  • Hvis en pasient avslår å delta i noen frivillig utforskende forskning og/eller genetisk komponent av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten, og han/hun vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien
• Kvinner i alderen minst 18 år

• Pasienten har en biopsibekreftet diagnose av residiverende, ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk HER2neu-negativ brystkreft (inkludert metastatisk sykdom med kun ben) o Pasienten må ha fått biopsibekreftelse av et metastatisk sted (med passende ER/PR/ HER2neu IHC-farging)

  o Pasienten har målbar eller evaluerbar sykdom som påvist på baseline CT bryst, mage og bekken før behandling med beinskanning ELLER PET/CT

• Pasienten har AR+ brystkreft (definert som > eller lik 1 % farging på immunhistokjemi av metastatisk brystkreftprøve)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og minimum forventet levealder på 12 uker

• Hvis pasienten har ER+ eller PR+ (>1 % på IHC) metastatisk brystkreft:

  o Pasienten må ha hatt 1 tidligere linje med endokrin behandling i metastatisk setting

  • tidligere eksponering av CDK4/6-hemmere tillatt (abemaciclib. palbociclib eller ribociclib)
  • ikke mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi i metastatisk setting tillatt

• Hvis pasienten har ER-,PR-, HER2-metastatisk brystkreft ("trippel-negativ"):

  o Pasienten kan ha hatt opptil 4 tidligere linjer med kjemoterapi i metastatisk setting og minst 1 tidligere linje med kjemoterapi i metastatisk setting

• Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi med unntak av gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og randomisering (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
• Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom avsluttet strålebehandling og randomisering.

• Postmenopausal status eller får ovarieablasjon med en GnRH-agonist som goserelin eller leuprolid. Postmenopausal status er definert av ett av følgende kriterier:

  • Tidligere bilateral ooforektomi.
  • Alder ≥ 60 år.
  • Alder < 60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen eller ovariesuppresjon) og FSH, LH og østradiol i postmenopausalt område per lokal normal.

Hvis pasienten ikke oppfyller kriteriene for postmenopausal status, men får ovarieablasjonsterapi med en gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonist som goserelin eller leuprolid, er pasienten kvalifisert for studien, forutsatt at GnRH agonisten startes minst 2 uker før C1D1 av studieterapi.

- Negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart

• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 uker etter avsluttet terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart, da tilfeller av graviditet som oppstår under mors eksponering for abemaciclib bør rapporteres. Hvis en pasient eller ektefelle/partner er fastslått å være gravid etter oppstart av abemaciclib, må hun avbryte behandlingen umiddelbart. Data om fosterutfall og amming skal samles inn for regulatorisk rapportering og legemiddelsikkerhetsevaluering.

Merk: Anbefalte prevensjonsmetoder er: Konsekvent bruk av en intrauterin enhet (IUD), Doble barrieremetoder (diafragma med sæddrepende gel eller kondomer med prevensjonsskum), seksuell avholdenhet (ingen samleie) eller sterilisering.

Menn må godta å bruke kondom og ikke far til barn eller donere sæd i løpet av studien og i 90 dager etter fullført behandling.

En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

• Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
• Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med noen av følgende:

  1. Eventuelle undersøkelsesmidler eller studielegemidler fra en tidligere klinisk studie innen 28 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
  2. Enhver annen kjemoterapi, immunterapi eller antikreftmidler innen 21 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
  3. All tidligere eksponering for antiandrogenbehandling (bicalutamid, abirateron og/eller enzalutamid)
• Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Ryggmargskompresjon, leptomeningeal karsinomatose eller hjernemetastaser - med mindre asymptomatisk, behandlet og stabil og ikke krever steroider i minst 2 uker før start av studiebehandling
• Samtidig bruk av endokrin terapi (tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, p-piller)
• Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert aktive blødningsdiateser, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

• Noen av følgende hjertekriterier:

  1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG)
  2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk)
  3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, abnormiteter i serumelektrolytter, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering kjent for forlenge QT-intervallet
  4. Personlig historie med synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi (av patologisk opprinnelse inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.
  5. Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt NYHA grad 2 eller høyere
  6. Ukontrollert hypotensjon - Systolisk BP <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
  7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under nedre normalgrense for stedet
• Tidligere historie med DVT/PE eller embolisk hjerneslag, med mindre det for øyeblikket er på terapeutisk antikoagulasjon

• Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

  1. Absolutt nøytrofiltall < 1,5 x 109/L
  2. Blodplateantall < 100 x 109/L
  3. Hemoglobin < 8 g/l (pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.)
  4. Alaninaminotransferase > 3 ganger øvre normalgrense (ULN)
  5. Aspartataminotransferase > 3 ganger ULN
  6. Total bilirubin > 1,5 ganger ULN (pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt)
  7. Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 ganger ULN
  8. Proteinuri 3+ på peilepinneanalyse eller >500mg/24 timer
  9. Natrium eller kalium utenfor normalt referanseområde for stedet
• Leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt. Pasienter som er hepatitt B Core antistoff IgG-positive har lov til å delta hvis de tar og følger daglig orale hepatitt B profylaktiske medisiner
• Pasienten har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som etter utforskerens vurdering vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller behov for oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon [ f.eks. estimert kreatininclearance <30ml/min], historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
• Alvorlig nedsatt lungefunksjon som definert som spirometri og DLCO som er 50 % av normal predikert verdi og/eller 02-metning som er 89 % eller mindre i hvile på romluft
• Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av abemaciclib eller bicalutamid
• Pasienter med aktiv blødningsdiatese
• Pasienten har aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflateantigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for påmelding.
• Anamnese med overfølsomhet eller allergisk reaksjon på abemaciclib eller bicalutamid, eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse
• Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
• Samtidig administrering med CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, rifampin, karbamazepin, johannesurt, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil og nafcillin), CYP3A4-hemmere (f. nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycin, verapamil og voriconazol) og CYP3A4-substrater (f.eks. alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, kinolimus, ta sicromusidin og ta sicromusidin). Se vedlegg C for fullstendig liste.
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer/ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Dersom det brukes barriereprevensjonsmidler, må disse fortsettes gjennom hele forsøket av begge kjønn. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som prevensjonsmetode.