Abemaciclibe em combinação com bicalutamida para câncer de mama metastático positivo para receptor de androgênio e HER2 negativo

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises

  • Se um paciente se recusar a participar de qualquer pesquisa exploratória voluntária e/ou componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente e ele/ela não será excluído de outros aspectos do estudo
• Mulheres com idade mínima de 18 anos

• O paciente tem um diagnóstico confirmado por biópsia de câncer de mama HER2neu-negativo metastático, irressecável, localmente avançado ou recorrente (incluindo doença metastática somente óssea) o O paciente deve ter confirmação por biópsia de um local metastático (com ER/PR/ coloração HER2neu IHC)

  o O paciente tem doença mensurável ou avaliável, conforme evidenciado na TC de tórax, abdome e pelve pré-tratamento com cintilografia óssea OU PET/CT

• A paciente tem câncer de mama AR+ (definido como > ou igual a 1% de coloração na imuno-histoquímica de amostra de câncer de mama metastático)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas

• Se a paciente tiver câncer de mama metastático ER+ ou PR+ (>1% em IHC):

  o o paciente deve ter tido 1 linha anterior de terapia endócrina no cenário metastático

  • exposição prévia ao inibidor de CDK4/6 permitida (abemaciclibe. palbociclibe ou ribociclibe)
  • não mais do que 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica no cenário metastático permitido

• Se o paciente tiver câncer de mama metastático ER-,PR-, HER2- ("triplo-negativo"):

  o O paciente pode ter tido até 4 linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático e pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia no cenário metastático

• Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da randomização. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a randomização (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
• Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a randomização.

• Estado pós-menopausa ou recebendo ablação ovariana com um agonista de GnRH, como goserelina ou leuprolida. O estado pós-menopausa é definido por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Ooforectomia bilateral prévia.
  • Idade ≥ 60 anos.
  • Idade < 60 anos e amenorreia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno ou supressão ovariana) e FSH, LH e estradiol na faixa pós-menopausa por normal local.

Se a paciente não atender aos critérios para pós-menopausa, mas estiver recebendo terapia de ablação ovariana com um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como goserelina ou leuprolida, a paciente é elegível para o estudo, desde que o agonista de GnRH seja iniciado pelo menos 2 semanas antes de C1D1 da terapia de estudo.

- Teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento

• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 semanas após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente, pois casos de gravidez que ocorrem durante exposições maternas ao abemaciclibe devem ser relatados. Se uma paciente ou cônjuge/parceira estiver grávida após o início do tratamento com abemaciclibe, ela deve descontinuar o tratamento imediatamente. Os dados sobre o resultado fetal e a amamentação devem ser coletados para relatórios regulatórios e avaliação da segurança do medicamento.

Nota: Os métodos de controle de natalidade recomendados são: O uso consistente de um dispositivo intra-uterino (DIU), Métodos de barreira dupla (Diafragma com gel espermicida ou preservativos com espuma anticoncepcional), Abstinência sexual (sem relação sexual) ou Esterilização.

Os homens devem concordar em usar preservativo e não gerar filhos ou doar esperma durante o estudo e por 90 dias após o término da terapia.

Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
• Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

Critério de exclusão:

• Tratamento com qualquer um dos seguintes:

  1. Quaisquer agentes experimentais ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo
  2. Qualquer outra quimioterapia, imunoterapia ou agentes anticâncer dentro de 21 dias da primeira dose do tratamento do estudo
  3. Qualquer exposição anterior à terapia antiandrogênica (bicalutamida, abiraterona e/ou enzalutamida)
• Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Compressão da medula espinhal, carcinomatose leptomeníngea ou metástases cerebrais - a menos que sejam assintomáticos, tratados e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Uso concomitante de terapia endócrina (tamoxifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, pílulas anticoncepcionais orais)
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos
  2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
  3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades nos eletrólitos séricos, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT
  4. História pessoal de síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular (de origem patológica incluindo, mas não limitada a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
  5. Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva NYHA Grau 2 ou superior
  6. Hipotensão não controlada - PA sistólica <90mmHg e/ou PA diastólica <50mmHg
  7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior do normal para o local
• História prévia de TVP/EP ou acidente vascular cerebral embólico, a menos que atualmente em anticoagulação terapêutica

• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L
  2. Contagem de plaquetas < 100 x 109/L
  3. Hemoglobina < 8 g/L (Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.)
  4. Alanina aminotransferase > 3 vezes o limite superior do normal (ULN)
  5. Aspartato aminotransferase > 3 vezes LSN
  6. Bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN (pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos)
  7. Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN
  8. Proteinúria 3+ na análise dipstick ou >500mg/24 horas
  9. Sódio ou potássio fora do intervalo de referência normal para o local
• Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente. Pacientes com anticorpo IgG positivo para hepatite B Core podem participar se estiverem tomando e cumprindo com os medicamentos profiláticos orais diários para hepatite B
• O paciente tem condição(ões) médica(s) pré-existente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, insuficiência renal grave [ por exemplo. depuração de creatinina estimada <30ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
• Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 89% ou menos em repouso em ar ambiente
• Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de abemaciclibe ou bicalutamida
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa
• O paciente tem infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite antígeno de superfície B positivo]. A triagem não é necessária para a inscrição.
• História de hipersensibilidade ou reação alérgica a abemaciclibe ou bicalutamida, ou medicamentos com estrutura ou classe química similar
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
• Coadministração com indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcilina), inibidores do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazol) e substratos do CYP3A4 (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus). Consulte o Apêndice C para obter a lista completa.
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando/lactantes, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos anticoncepcionais eficazes. Se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como método contraceptivo.