Abemaciklib bikalutamiddal kombinálva androgénreceptor-pozitív, HER2-negatív áttétes emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Aláírt és keltezett, írásos tájékozott beleegyezés biztosítása bármely vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt

  • Ha egy beteg megtagadja a részvételt bármely önkéntes feltáró kutatásban és/vagy a vizsgálat genetikai elemében, nem jár büntetés vagy előnycsökkenés a beteg számára, és nem zárják ki a vizsgálat egyéb vonatkozásaiból.
• Legalább 18 éves nők

• A páciens biopsziával megerősített diagnózisa visszatérő, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes HER2neu-negatív emlőrák (beleértve a csak csontos áttétes betegséget is) o A betegnek biopsziával kell igazolnia a metasztázis helyét (megfelelő ER/PR/). HER2neu IHC festés)

  o A betegnek mérhető vagy értékelhető betegsége van, amelyet a kezelés előtti kiindulási mellkasi, hasi és medencei CT csontvizsgálattal VAGY PET/CT igazol.

• A betegnek AR+ emlőrákja van (meghatározása szerint 1%-nál nagyobb festődés a metasztatikus emlőrák mintájának immunhisztokémiáján)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza 0-2, az előző 2 héthez képest nem romlott, és a minimális várható élettartam 12 hét

• Ha a betegnek ER+ vagy PR+ (>1% IHC) metasztatikus emlőrákja van:

  o a betegnek 1 korábbi endokrin terápiában kell részesülnie metasztatikus környezetben

  • előzetes CDK4/6 inhibitor expozíció megengedett (abemaciklib. palbociclib vagy ribociclib)
  • legfeljebb 2 korábbi citotoxikus kemoterápia megengedett metasztatikus környezetben

• Ha a betegnek ER-,PR-, HER2-áttétes emlőrákja van ("hármas negatív"):

  o Előfordulhat, hogy a beteg legfeljebb 4 korábbi kemoterápiás kezelésben részesült metasztatikus környezetben, és legalább 1 korábbi kemoterápiás vonalban áttétes környezetben.

• A kemoterápiában részesült betegeknek a véletlen besorolás előtt fel kell gyógyulniuk (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] ≤1 fokozat) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát. Az utolsó kemoterápiás adag és a randomizálás között legalább 21 napos kimosódási periódus szükséges (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárterápiát).
• A sugárkezelésben részesült betegeknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A sugárterápia befejezése és a randomizálás között legalább 14 napos kimosódási periódus szükséges.

• Menopauza utáni állapot vagy petefészek-ablációban részesülő GnRH agonistával, például goserelinnal vagy leuproliddal. A posztmenopauzális állapotot a következő kritériumok bármelyike ​​határozza meg:

  • Korábbi kétoldali ooforektómia.
  • Életkor ≥ 60 év.
  • 60 év alatti életkor és 12 vagy több hónapig tartó amenorrhoea (kemoterápia, tamoxifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában), valamint FSH, LH és ösztradiol a posztmenopauzális tartományban, lokálisan normálisan.

Ha a beteg nem felel meg a posztmenopauzás állapot kritériumainak, de petefészek-ablációs terápiát kap gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistával, például goserelinnal vagy leuproliddal, a beteg jogosult a vizsgálatra, feltéve, hogy a GnRH agonistát legalább 2 héttel a vizsgálati terápia C1D1-je előtt.

- Negatív szérum terhességi teszt a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül

• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel idejére és a terápia befejezését követő 3 hétig. Ha egy nő teherbe esik, vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát, mivel jelenteni kell azokat a terhesség eseteit, amelyek az anyai abemaciklib expozíció során jelentkeznek. Ha a betegről vagy házastársáról/partneréről az abemaciclib-kezelés megkezdése után kiderül, hogy terhes, azonnal le kell állítani a kezelést. A magzati kimenetelre és a szoptatásra vonatkozó adatokat össze kell gyűjteni a hatósági jelentésekhez és a gyógyszerbiztonsági értékeléshez.

Megjegyzés: A javasolt fogamzásgátlási módszerek a következők: méhen belüli eszköz (IUD) következetes használata, kettős gát módszerek (rekeszizom spermicid géllel vagy óvszer fogamzásgátló habbal), szexuális absztinencia (nem szexuális kapcsolat) vagy sterilizálás.

A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy óvszert használnak, és nem vállalnak gyermeket vagy nem adományoznak spermát a vizsgálat időtartama alatt és a terápia befejezését követő 90 napig.

Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

• Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy
• Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

Kizárási kritériumok:

• Kezelés a következők bármelyikével:

  1. Bármely vizsgálati anyag vagy vizsgálati gyógyszer egy korábbi klinikai vizsgálatból a vizsgálati kezelés első adagját követő 28 napon belül
  2. Bármilyen más kemoterápia, immunterápia vagy rákellenes szer a vizsgálati kezelés első adagját követő 21 napon belül
  3. Bármilyen korábbi antiandrogén terápia (bikalutamid, abirateron és/vagy enzalutamid)
• Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Gerincvelő kompresszió, leptomeningealis carcinomatosis vagy agyi áttétek – kivéve, ha tünetmentes, kezelt és stabil, és nem igényel szteroidot a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig
• Endokrin terápia (tamoxifen, anasztrozol, letrozol, exemesztán, orális fogamzásgátló tabletták) egyidejű alkalmazása
• A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló jelek, beleértve az aktív vérzéses diatézist vagy aktív fertőzést, beleértve a hepatitisz B-t, a hepatitis C-t és a humán immundeficiencia vírust (HIV). A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  1. Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec, 3 egymást követő elektrokardiogram (EKG) alapján
  2. Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg-elágazás, harmadfokú szívblokk)
  3. Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, szérum elektrolit-rendellenességek, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejűleg ismert gyógyszer meghosszabbítja a QT-intervallumot
  4. Kardiovaszkuláris etiológiájú syncope, kamrai aritmia (kóros eredetű, beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt) vagy hirtelen szívmegállás.
  5. Az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikének tapasztalata az elmúlt 6 hónapban: koszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, miokardiális infarktus, angina pectoris, pangásos szívelégtelenség NYHA 2. fokozatú vagy magasabb
  6. Nem kontrollált hipotenzió - szisztolés vérnyomás <90 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás <50 Hgmm
  7. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a hely normálértékének alsó határa alatt van
• Korábbi MVT/PE vagy embóliás stroke, kivéve, ha jelenleg terápiás véralvadásgátló kezelés alatt áll

• Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol:

  1. Abszolút neutrofilszám < 1,5 x 109/L
  2. Thrombocytaszám < 100 x 109/L
  3. Hemoglobin < 8 g/l (A betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet, a vizsgáló döntése alapján. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon elkezdeni.)
  4. Alanin-aminotranszferáz a normálérték felső határának (ULN) több mint háromszorosa
  5. Aszpartát-aminotranszferáz > a normálérték felső határának háromszorosa
  6. Az összbilirubin > 1,5-szerese a normálérték határértékének (Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szerese a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül megengedett)
  7. A kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, miközben a kreatinin-clearance < 50 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának
  8. Proteinuria 3+ nívópálca-analízissel vagy >500mg/24 óra
  9. Nátrium vagy kálium kívül esik a hely normál referenciatartományán
• Májbetegségek, például cirrhosis, krónikus aktív hepatitis vagy krónikus perzisztáló hepatitis. Hepatitis B Core antitest IgG-pozitív betegek vehetnek részt a részvételben, ha napi szájon át szedett hepatitis B profilaktikus gyógyszereket szednek és betartják őket.
• A betegnek súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint kizárná a vizsgálatban való részvételt (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos légszomj nyugalmi állapotban vagy oxigénterápia szükségessége, súlyos vesekárosodás). például. becsült kreatinin-clearance <30 ml/perc], a kórelőzményben a gyomor- vagy vékonybelet érintő jelentős műtéti reszekció, vagy korábban fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa, vagy egy korábban fennálló krónikus állapot, amely 2. vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményezett.
• Súlyosan károsodott tüdőfunkció a spirometriával és a DLCO-val definiálva, amely a normál becsült érték 50%-a és/vagy a 02 telítettség, amely nyugalomban szobalevegőn legfeljebb 89%.
• Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükóz szintje >1,5 x ULN
• Tűzálló hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárja az abemaciklib vagy a bikalutamid megfelelő felszívódását
• Aktív vérzéses diathesisben szenvedő betegek
• A betegnek aktív szisztémás bakteriális fertőzése van (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immunhiány vírus pozitivitás vagy ismert aktív hepatitis B vagy C [például hepatitis) B felületi antigén pozitív]. A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges.
• Túlérzékenység vagy allergiás reakció a kórtörténetben abemaciclibre vagy bikalutamidra, vagy hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekre
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek
• CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampin, karbamazepin, orbáncfű, boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil és nafcillin), CYP3A4 gátlókkal (pl. klaritromicin, indinavir, ketokonaazol, itrakonazolfa, indinavir, itrakonazolfa) együttadása nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil és vorikonazol), valamint a CYP3A4 szubsztrátjai (például alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimusz, fentanil, pimózid, sirimusolimusni és takro-kvinazin). A teljes listát lásd a C. függelékben.
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrák vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómái.
• Terhes, szoptató/szoptató női betegek vagy szaporodási potenciállal rendelkező felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket. Ha barrier-elvű fogamzásgátlót alkalmaznak, akkor ezeket mindkét nemnek folytatnia kell a vizsgálat során. A hormonális fogamzásgátlók nem elfogadhatók fogamzásgátlási módszerként.