Abemaciclib en combinación con bicalutamida para el cáncer de mama metastásico con receptor de andrógeno positivo y HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.

  • Si un paciente se niega a participar en cualquier investigación exploratoria voluntaria y/o componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente y no será excluido de otros aspectos del estudio.
• Mujeres de al menos 18 años

• La paciente tiene un diagnóstico confirmado por biopsia de cáncer de mama HER2neu negativo recurrente, irresecable, localmente avanzado o metastásico (incluida la enfermedad metastásica solo en el hueso) o La paciente debe haber tenido confirmación por biopsia de un sitio metastásico (con ER/PR/ tinción IHC de HER2neu)

  o El paciente tiene una enfermedad medible o evaluable como se evidencia en la tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis de referencia antes del tratamiento con gammagrafía ósea O TEP/TC

• El paciente tiene cáncer de mama AR+ (definido como > o igual al 1 % de tinción en inmunohistoquímica de una muestra de cáncer de mama metastásico)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas

• Si la paciente tiene cáncer de mama metastásico ER+ o PR+ (>1% en IHC):

  o el paciente debe haber tenido 1 línea previa de terapia endocrina en el entorno metastásico

  • Se permite la exposición previa al inhibidor de CDK4/6 (abemaciclib. palbociclib o ribociclib)
  • no se permiten más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica en el entorno metastásico

• Si la paciente tiene cáncer de mama metastásico ER-,PR-, HER2- ("triple negativo"):

  o El paciente puede haber recibido hasta 4 líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico y al menos 1 línea previa de quimioterapia en el entorno metastásico

• Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la aleatorización. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la aleatorización (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
• Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.

• Estado posmenopáusico o recibir ablación ovárica con un agonista de GnRH como goserelina o leuprolida. El estado posmenopáusico se define por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Ovariectomía bilateral previa.
  • Edad ≥ 60 años.
  • Edad < 60 años y amenorrea durante 12 o más meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno o supresión ovárica) y FSH, LH y estradiol en el rango posmenopáusico según lo normal local.

Si la paciente no cumple con los criterios para el estado posmenopáusico pero está recibiendo terapia de ablación ovárica con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como goserelina o leuprolida, la paciente es elegible para el estudio, siempre que el agonista de GnRH se inicie al menos 2 semanas antes de C1D1 de la terapia de estudio.

- Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante las 3 semanas posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato, ya que se deben informar los casos de embarazo que ocurren durante la exposición materna a abemaciclib. Si se determina que una paciente o cónyuge/pareja está embarazada después de iniciar abemaciclib, debe suspender el tratamiento inmediatamente. Los datos sobre el resultado fetal y la lactancia deben recopilarse para la presentación de informes reglamentarios y la evaluación de la seguridad de los medicamentos.

Nota: Los métodos anticonceptivos recomendados son: El uso constante de un dispositivo intrauterino (DIU), Métodos de doble barrera (Diafragma con gel espermicida o condones con espuma anticonceptiva), Abstinencia sexual (sin relaciones sexuales) o Esterilización.

Los hombres deben aceptar usar un condón y no engendrar un hijo ni donar esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia.

Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
• No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

  1. Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  2. Cualquier otro agente de quimioterapia, inmunoterapia o anticancerígeno dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  3. Cualquier exposición previa a la terapia antiandrogénica (bicalutamida, abiraterona y/o enzalutamida)
• Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Compresión de la médula espinal, carcinomatosis leptomeníngea o metástasis cerebrales, a menos que sean asintomáticos, tratados y estables y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Uso concurrente de terapia endocrina (tamoxifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, píldoras anticonceptivas orales)
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la diátesis hemorrágica activa, o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos
  2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
  3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, anomalías en los electrolitos séricos, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicamento concomitante que se sepa prolongar el intervalo QT
  4. Antecedentes personales de síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular (de origen patológico que incluye, entre otros, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular) o paro cardíaco repentino.
  5. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Grado 2 o mayor
  6. Hipotensión no controlada - PA sistólica < 90 mmHg y/o PA diastólica < 50 mmHg
  7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal para el sitio
• Antecedentes previos de TVP/PE o accidente cerebrovascular embólico, a menos que esté actualmente en anticoagulación terapéutica

• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L
  2. Recuento de plaquetas < 100 x 109/L
  3. Hemoglobina < 8 g/L (Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a criterio del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos).
  4. Alanina aminotransferasa > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  5. Aspartato aminotransferasa > 3 veces ULN
  6. Bilirrubina total > 1,5 veces ULN (se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤ 2,0 veces ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales)
  7. Creatinina > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es > 1,5 veces el ULN
  8. Proteinuria 3+ en tira reactiva o >500mg/24 horas
  9. Sodio o potasio fuera del rango de referencia normal para el sitio
• Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente. Los pacientes con anticuerpos IgG positivos contra el núcleo de la hepatitis B pueden participar si toman y cumplen con los medicamentos profilácticos orales diarios contra la hepatitis B.
• El paciente tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [ p.ej. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de Grado 2 o superior).
• Función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 89 % o menos en reposo con aire ambiente
• Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de abemaciclib o bicalutamida
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• El paciente tiene una infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), una infección fúngica o una infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis antígeno de superficie B positivo]. No se requiere evaluación para la inscripción.
• Antecedentes de hipersensibilidad o reacción alérgica a abemaciclib o bicalutamida, o medicamentos con una estructura química o clase similar
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• La administración concomitante con inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo y nafcilina), inhibidores de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo y voriconazol) y sustratos de CYP3A4 (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus). Consulte el Apéndice C para ver la lista completa.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando/amamantando, o adultos con potencial reproductivo que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como método anticonceptivo.