评估 Cenegermin (Oxervate®) 与载体治疗严重干燥眼病的安全性和有效性的研究（NGF0221 - PROTEGO-2 研究） (PROTEGO-2)

实验性的：塞内杰明

将一滴 cenegermin 20 mcg/mL（rhNGF 20 mcg/mL）以眼用无菌溶液的药物形式滴入双眼，每天三次（TID），每六小时一次。

药品：塞内杰明

Oxervate®，一种含有 cenegermin 20 mcg/mL 的滴眼液，cenegermin 是一种重组人神经生长因子 (rhNGF)；将一滴测试产品滴入双眼，每天三次（TID），连续28天。

其他名称：

• Oxervate®

安慰剂比较：车辆

在该手臂中，双眼 TID 滴注一滴载体，连续 28 天。

其他：车辆

车辆灌输与测试产品相同的方案

其他名称：

• 安慰剂

第 4 周符合条件的眼睛 Schirmer I 测试（无麻醉）>10mm/5min 的患者数量

泪液分泌试验用于眼科检查，测量泪液产生量，以诊断干燥性角结膜炎和干眼症等疾病。

在事先不滴注麻醉药滴的情况下，将Schirmer条插入下结膜囊外侧和中间三分之一的交界处，避免接触角膜，并在5分钟后记录湿润条的长度（以毫米为单位）。

5分钟后，除去席默氏测试条并测量条上的撕裂吸收长度（毫米/5分钟）。

截止值：

<5 毫米 - 病理性干眼 5-10 毫米 - 边缘性干眼 >10 和 <30 毫米 - 正常分泌物 湿润长度越长，眼睛的状况越健康。 除参与者外没有分配任何单位。

第 12 周症状问卷 (SANDE) 总体评分较基线的变化

SANDE 是一份简短的问卷，用于评估干眼强度和频率。 对于 2 个问题中的每一个问题，它都使用 100 毫米水平线（视觉模拟量表 - VAS）来评估眼部不适和/或干燥。

症状的频率范围从“很少”（最好的结果）到“一直”（最差的结果），而症状的严重程度从“非常轻微”（最好的结果）到“非常严重”（最差的结果）。 患者必须根据症状的严重程度在两条给定的线上做标记。

标记的位置以毫米为单位从左到右测量，并分别记录为频率和严重程度分数。

强度和严重程度的 SANDE 线范围从 0（干眼症状的最小量（最佳结果））到 100（干眼症状的最大量（最差结果））。

通过将频率分数乘以严重性分数并获得平方根（0-100；越低越好）来计算总 SANDE 分数。

主要次要结果：第 8 周时 Schirmer I 测试（无麻醉）>10mm/5min 的患者数量

泪液分泌试验用于眼科检查，测量泪液产生量，以诊断干燥性角结膜炎和干眼症等疾病。

在事先不滴注麻醉药滴的情况下，将Schirmer条插入下结膜囊外侧和中间三分之一的交界处，避免接触角膜，并在5分钟后记录湿润条的长度（以毫米为单位）。

5分钟后，除去Schirmer测试条并测量条上的撕裂吸收长度（毫米/5分钟）。

截止值：

<5 毫米 - 病理性干眼 5-10 毫米 - 边缘性干眼 >10 和 <30 毫米 - 正常分泌物 湿润长度越长，眼睛的状况越健康。 除参与者外没有分配任何单位。

主要次要结果：第 12 周干眼问卷 (SANDE) 症状评估严重程度评分较基线的变化

干眼症状评估 (SANDE) 问卷是一份简短的问卷，用于评估干眼强度/严重程度和频率。 该问卷针对 2 个问题中的每一个使用 100 毫米水平线（视觉模拟量表 - VAS）来评估患者所经历的眼部不适和/或干燥。 在SANDE问卷中，症状出现的频率范围从“很少”到“一直”，症状的严重程度范围从“非常轻微”到“非常严重”。 患者被要求根据症状的严重程度在两条给定的线上做标记。

标记的位置以毫米为单位从左到右测量，并分别记录为频率和严重程度分数。

SANDE 量表的范围从 0（干眼症状最少（最佳结果））到 100（干眼症状最多（最差结果））。 在该结果中评估了第 12 周的严重程度评分。

主要次要结果：第 12 周干眼问卷 (SANDE) 症状评估频率评分相对基线的变化

SANDE 是一份简短的问卷，用于评估干眼强度和频率。 对于 2 个问题中的每一个问题，它都使用 100 毫米水平线（视觉模拟量表，VAS）来评估眼部不适和/或干燥。

症状的频率范围从“很少”（最好的结果）到“一直”（最差的结果），而症状的严重程度从“非常轻微”（最好的结果）到“非常严重”（最差的结果）。 患者必须根据症状的严重程度在两条给定的线上做标记。

标记的位置以毫米为单位从左到右测量，并分别记录为频率和严重程度分数。

强度和严重程度的 SANDE 线范围从 0（干眼症状的最小量（最佳结果））到 100（干眼症状的最大量（最差结果））。

通过将频率分数乘以严重性分数并获得平方根（0-100；越低越好）来计算总 SANDE 分数。

主要次要结果：第 12 周和第 4 周通过“干眼对日常生活的影响 [IDEEL]”调查问卷测量“生活质量、干眼治疗满意度和困扰以及干眼症状困扰”模块相对于基线的变化。

IDEEL 是一份包含 57 项的调查问卷，用于评估干眼症状对日常生活的影响。 它由 3 个模块组成：

• 干眼生活质量（27 项）由 3 个维度组成：

  1. 对日常活动的影响
  2. 情感影响
  3. 该模块每个维度对工作的影响分数范围为 0 到 100，分数越高表示对日常活动、工作和情绪的影响越小。

• 治疗满意度与困扰（8项）由2个维度组成：

  1. 对治疗效果的满意度
  2. 该模块每个维度的治疗相关困扰/不便得分范围为 0 到 100，其中得分越高表示对治疗效果的满意度越高，治疗相关的困扰越少。

• 症状困扰（20 项）由 1 维组成：

  1. 该模块维度的干眼症状困扰分数范围为 0 至 100，其中分数越高表示症状困扰越严重。

没有进行维度分数的组合。

主要次要结果：第 4 周、第 8 周和第 12 周泪膜破裂时间 (TFBUT) 相对于基线的变化

泪膜破裂时间（TFBUT）是完全眨眼后角膜上出现第一个干点所需的时间。 TFBUT 测量是一种用于评估泪膜稳定性的简单快速的方法。 这是干眼诊所的标准诊断程序。 TFBUT 通过确定泪液破裂的时间来测量。 将 5 μL 2% 不含防腐剂的荧光素钠溶液滴入每只眼睛的下结膜囊后进行 TFBUT。 指示患者眨眼几次以使荧光素与泪膜充分混合。

TFBUT 大于 15 秒被认为是正常的，而休息时间小于 10 秒则被认为是病理性的。 因此，时间越短，结果越差。

第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 16 周时 Schirmer I 测试（无麻醉）相对于基线的变化

泪液分泌试验用于眼科检查，测量泪液产生量，以诊断干燥性角结膜炎和干眼症等疾病。

在事先不滴注麻醉药滴的情况下，将Schirmer条插入下结膜囊外侧和中间三分之一的交界处，避免接触角膜，并在5分钟后记录湿润条的长度（以毫米为单位）。

5分钟后，除去Schirmer测试条并测量条上的撕裂吸收长度（毫米/5分钟）。

截止值：

<5 毫米 - 病理性干眼 5-10 毫米 - 边缘性干眼 >10 和 <30 毫米 - 正常分泌物 湿润长度越长，眼睛的状况越健康。

第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 16 周时角膜和结膜活体荧光素染色（国家眼科研究所 [NEI] 量表）相对于基线的变化

NEI/行业研讨会指南用于对角膜和结膜损伤的程度进行分级。 将角膜分为五个部分（中央、上、下、鼻和颞），每个部分按0-3分进行评分，角膜染色总分最高为15分。

鼻侧和颞侧将结膜分为上缘区、下旁区和周边区，分级范围为0-3，鼻结膜和颞结膜最高总分为9分（总分）分数范围为 0-18)。

简而言之，0 级反映了正常/健康状况，而 3 级则反映了所考虑部门的严重损坏。

第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 16 周泪膜破裂时间 (TFBUT) 相对于基线的变化

泪膜破裂时间（TFBUT）是完全眨眼后角膜上出现第一个干点所需的时间。 TFBUT 测量是一种用于评估泪膜稳定性的简单快速的方法。 这是干眼诊所的标准诊断程序。 TFBUT 通过确定泪液破裂的时间来测量。 将 5 μL 2% 不含防腐剂的荧光素钠溶液滴入每只眼睛的下结膜囊后进行 TFBUT。 指示患者眨眼几次以使荧光素与泪膜充分混合。

TFBUT 大于 15 秒被认为是正常的，而休息时间小于 10 秒则被认为是病理性的。 时间越短，结果越差。

症状问卷 (SANDE) 总体评分以及第 8 周、第 12 周和第 16 周的严重程度和频率相对于基线的变化

SANDE 是一份简短的问卷，用于评估干眼强度和频率。 对于 2 个问题中的每一个问题，它都使用 100 毫米水平线（视觉模拟量表 - VAS）来评估眼部不适和/或干燥。

症状的频率范围从“很少”（最好的结果）到“一直”（最差的结果），而症状的严重程度从“非常轻微”（最好的结果）到“非常严重”（最差的结果）。 患者必须根据症状的严重程度在两条给定的线上做标记。

标记的位置以毫米为单位从左到右测量，并分别记录为频率和严重程度分数。

强度和严重程度的 SANDE 线范围从 0（干眼症状的最小量（最佳结果））到 100（干眼症状的最大量（最差结果））。

通过将频率分数乘以严重性分数并获得平方根（0-100；越低越好）来计算总 SANDE 分数。

第 4 周症状评分（SANDE 总体评分）和/或 NEI 评分≥ 50% 恶化的患者数量

之前的结果描述中准时描述了症状评分 (SANDE) 和/或 NEI 评分。

对于 Sande 评分，严重程度和频率的评分范围为 0 到 100，其中 0 表示最好的情况，100 表示最差的情况。 因此，分数越高，结果越差。

NEI评分最高分（最差结果）为15分，最低分（最佳结果）为0分；因此，分数越高，结果越差。

请注意，均值是调整后的均值。

通过“干眼对日常生活的影响 [IDEEL]”问卷在第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 12 周测量的“生活质量、干眼治疗满意度和困扰以及干眼症状困扰”模块相对于基线的变化第 16 周

IDEEL 是一份包含 57 项的调查问卷，用于评估干眼症状对日常生活的影响。 它由 3 个模块组成：

• 干眼生活质量（27 项）由 3 个维度组成：

  1. 对日常活动的影响
  2. 情感影响
  3. 该模块每个维度对工作的影响分数范围为 0 到 100，分数越高表示对日常活动、工作和情绪的影响越小。

• 治疗满意度与困扰（8项）由2个维度组成：

  1. 对治疗效果的满意度
  2. 该模块每个维度的治疗相关困扰/不便得分范围为 0 到 100，其中得分越高表示对治疗效果的满意度越高，治疗相关的困扰越少。

• 症状困扰（20 项）由 1 维组成：

  1. 干眼症状-麻烦。 该模块维度的得分范围为 0 到 100，其中得分越高表明症状困扰越严重。

没有进行维度分数的组合。

从筛选日到第 24 周，出现至少一种治疗引起的不良事件 (TEAE) 的患者数量

治疗中出现的不良事件 (TEAE) 是指在医学治疗之前不存在的不良事件，或者是已经存在但在治疗后强度或频率恶化的事件。

使用不含防腐剂的人工泪液（滴数/天）。

按研究期间划分的不含防腐剂人工泪液的使用情况计算如下：X时段内不含防腐剂人工泪液的总滴数/X时段的总天数* 100。

第 2 周 Schirmer I 测试（无麻醉）相对于基线的变化

泪液分泌试验用于眼科检查，测量泪液产生量，以诊断干燥性角结膜炎和干眼症等疾病。

在事先不滴注麻醉药滴的情况下，将Schirmer条插入下结膜囊外侧和中间三分之一的交界处，避免接触角膜，并在5分钟后记录湿润条的长度（以毫米为单位）。

5分钟后，除去Schirmer测试条并测量条上的撕裂吸收长度（毫米/5分钟）。

截止值：

<5 毫米 - 病理性干眼 5-10 毫米 - 边缘性干眼 >10 和 <30 毫米 - 正常分泌物 湿润长度越长，眼睛的状况越健康。

第 2 周角膜和结膜活体荧光素染色（国家眼科研究所 [NEI] 量表）相对于基线的变化

NEI/行业研讨会指南用于对角膜和结膜损伤的程度进行分级。 将角膜分为五个部分（中央、上、下、鼻和颞），每个部分按0-3分进行评分，角膜染色总分最高为15分。

鼻侧和颞侧将结膜分为上缘区、下旁区和周边区，分级范围为0-3，鼻结膜和颞结膜最高总分为9分（总分）分数范围为 0-18)。

简而言之，0 级反映了正常/健康状况，而 3 级则反映了所考虑部门的严重损坏。

第 2 周泪膜破裂时间 (TFBUT) 相对于基线的变化

泪膜破裂时间（TFBUT）是完全眨眼后角膜上出现第一个干点所需的时间。 TFBUT 测量是一种用于评估泪膜稳定性的简单快速的方法。 这是干眼诊所的标准诊断程序。 TFBUT 通过确定泪液破裂的时间来测量。 将 5 μL 2% 不含防腐剂的荧光素钠溶液滴入每只眼睛的下结膜囊后进行 TFBUT。 指示患者眨眼几次以使荧光素与泪膜充分混合。

TFBUT 大于 15 秒被认为是正常的，而休息时间小于 10 秒则被认为是病理性的。

症状问卷 (SANDE) 总体评分以及第 2 周和第 4 周的严重程度和频率相对于基线的变化

SANDE 是一份简短的问卷，用于评估干眼强度和频率。 对于 2 个问题中的每一个问题，它都使用 100 毫米水平线（视觉模拟量表 - VAS）来评估眼部不适和/或干燥。

症状的频率范围从“很少”（最好的结果）到“一直”（最差的结果），而症状的严重程度从“非常轻微”（最好的结果）到“非常严重”（最差的结果）。 患者必须根据症状的严重程度在两条给定的线上做标记。

标记的位置以毫米为单位从左到右测量，并分别记录为频率和严重程度分数。

强度和严重程度的 SANDE 线范围从 0（干眼症状的最小量（最佳结果））到 100（干眼症状的最大量（最差结果））。

通过将频率分数乘以严重性分数并获得平方根（0-100；越低越好）来计算总 SANDE 分数。

第 2 周评估的症状评分（SANDE 总体评分）和/或 NEI 评分≥ 50% 恶化的患者数量

之前的结果描述中准时描述了症状评分 (SANDE) 和/或 NEI 评分。

对于 Sande 评分，严重程度和频率的评分范围为 0 到 100，其中 0 表示最好的情况，100 表示最差的情况。 因此，分数越高，结果越差。

NEI评分最高分（最差结果）为15分，最低分（最佳结果）为0分；因此，分数越高，结果越差。

第 4 周 Schirmer 测试 II（局部麻醉）相对于基线的变化

Schirmer 测试 II（使用麻醉剂）测量基线加上反射分泌。 将Schirmer条插入下结膜囊外侧和中间三分之一的交界处，避免接触角膜，并在5分钟后记录湿润条的长度（以毫米为单位）。

5分钟后，除去Schirmer测试条并测量条上的撕裂吸收长度（毫米/5分钟）。

截止值：

<5 毫米 - 病理性干眼 5-10 毫米 - 边缘性干眼 >10 和 <30 毫米 - 正常分泌物 湿润长度越长，眼睛的状况越健康。

最佳矫正距离视力 (BCDVA) 较基线的变化

最佳矫正视力 (BCDVA) 是根据验光标准方案通过仔细验光确定的。 图1用于测试右眼VA；图2为左眼；和图表 R 仅用于折射。

使用逆照标准糖尿病视网膜病变早期治疗研究 (ETDRS) 图。 每行有 5 个斯隆字母，难度相同，而且行与行之间的字母大小呈几何级数。 每猜对一个字母，VAS 都会奖励一分。 受试者的眼睛和 VA 图之间需要有 4 米的距离。 当受试者在 4 米处无法读取图表上的至少 20 个字母时，该受试者将在 1 米处进行测试。 如果在 4 米处读取 20 个或更多字母，则该眼睛的 VAS 记录为 4 米处正确的字母数加 30。 否则，VAS 为 1 米处正确读取的字母数加上 4 米处正确读取的字母数。 分数越高，结果越好。