Daratumumab 与 Belatacept 在等待肾移植的高度 HLA 敏感患者中的安全性/有效性 (COMBAT)
2025年12月2日 更新者：University Hospital, Grenoble
在等待肾移植的 HLA 高度敏感患者中评估使用 Daratumumab 和 Belatacept 靶向外周和中枢体液同种免疫记忆的安全性/有效性的非随机化、单中心试点试验
虽然全世界肾移植的数量每年都在增加，但等待名单上的大量患者与接受移植的患者之间存在明显的不平衡，重要的是，在等待名单的患者中，越来越多的高度敏感的患者已经接受了移植手术。获得兼容器官的机会非常低，甚至没有。
这些患者长期接受透析治疗，生活质量较低，预期寿命较短，并产生较高的健康相关费用。
不幸的是，目前的脱敏疗法效果很差，如果通过阳性交叉配型进行移植，患者通常会很快失去这些移植物。
因此，迫切需要能够克服这种免疫屏障并让越来越多的患者接受 HLA 相容的同种异体肾移植的新型脱敏策略。这是一项非随机、单臂研究、根据NCI 研究药物指导委员会临床试验设计工作组的建议。
该研究将招募 12 名 cPRA 或 TGI ≥ 99% 的患者，这些患者在已故供体肾移植等候名单上，且已超过 3 年未收到相容的供体报价。
根据纳入和排除标准，将筛选患者参与试验。
研究概览
详细说明
这是一项非随机、单臂研究、联合试验，根据 NCI 研究药物指导委员会临床试验设计工作组的建议设计。
该研究将招募 12 名 cPRA 或 TGI ≥ 99% 的患者，这些患者在已故供体肾移植等候名单上，且已超过 3 年未收到相容的供体报价。
根据纳入和排除标准，将筛选患者参与试验。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
5
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
La Tronche、法国、38700
- Chu Grenoble
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 至 66年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 18-70岁的男性和女性
- 终末期肾病 (ESRD) 透析
- 患者已登记并积极进行已故供体肾移植，并且在 ≥ 3 年内未收到相容的供体报价。
- 计算 PRA ≥ 99%
- CMV 血清学阳性
- 阳性 EBV 血清学
- 目前接种白喉、破伤风、脊髓灰质炎、流感、肺炎球菌、脑膜炎球菌、带状疱疹和 SARS CoV-2 疫苗 1 个多月。
- 加入社会保障保险或社会保障保险受益人的患者
排除标准：
参与者不能或不愿提供书面知情同意书或遵守研究方案
- 已知活动性电流或复发性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染（包括 HIV、乙型肝炎、丙型肝炎、带状疱疹）的病史
- 肝炎核心抗原阳性和/或乙型肝炎表面抗原阳性的患者
- 严重的未控制的伴随主要器官疾病
- 筛查后 4 周内需要住院和静脉注射抗生素或 2 周内需要口服抗生素的任何感染
- 原发性或继发性免疫缺陷
- 活动性结核病 (TB) 病史（即使接受治疗）或未经治疗的潜伏性结核病病史
- 过去 5 年内的恶性肿瘤，除了记录和治疗的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌
- 1 年内酗酒、吸毒或滥用化学药品
- 外周静脉通路困难
- 阴性 EBV 血清学
- CMV 血清学阴性
- 进入研究前 4 周内出现中性粒细胞减少症 (ANC <1000/uL) 或血小板减少症 (血小板计数 <100,000/uL)
- 先前接受过研究产品（belatacept、daratumumab）治疗的患者
- 对人类、人源化或小鼠单克隆抗体的严重过敏反应
- 对研究药品的任何活性物质或成分过敏
- 对术前用药（扑热息痛、右扑尔敏、西替利嗪、地塞米松、孟鲁司特）或用药后用药（皮质类固醇、支气管扩张剂、伐昔洛韦）的任何禁忌症
- 进入研究后 2 个月内使用活疫苗进行免疫接种
- 干体重≥75kg。
- 怀孕或哺乳
- 育龄女性，定义为能够怀孕且未使用有效避孕措施的绝经前女性。 有效的节育方法包括口服、植入或贴片激素避孕；宫内节育器；禁欲和外出；输卵管结扎术;输精管切除术。
- 参与另一项介入临床研究的参与者
- 被司法命令剥夺自由的人
- 受监护或监管的人
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
其他：CPRA≥99%的患者
这是一项非随机、单臂研究、联合试验，根据 NCI 研究药物指导委员会临床试验设计工作组的建议设计。
该研究将招募 12 名 cPRA ≥ 99% 的患者，这些患者在已故供体肾移植等候名单上，并且 3 年以上没有收到相容的供体报价。
根据纳入和排除标准，将筛选患者参与试验。
|
计划了四个连续队列，每个队列包含 3 名患者。 第 I 步：患者接受 Belatacept 10mg/kg，在第 1 天、第 5 天、第 2、4 和 8 周结束时给药。 总体 cPRA（cPRA 或 TGI ≥ 99%）或抗 HLA 抗体 MF 显着降低的患者将继续进行第二步。 第二步：（15 周）最后一次注射 belatacept 后一周，患者将接受每 48 小时进行一次的 4 次单采术（血浆置换术 (PF) 或免疫吸附术 (IA)）。 在第 11 周，患者将每两周接受 4 剂 daratumumab（8mg/kg），直至第 17 周。 Daratumumab 将与 4 次额外剂量的 belatacept 5 mg/kg 交替进行 随访（24 周） 所有退出研究的患者，无论是完成所有治疗课程还是过早退出（移植或未移植），都将建议每月进行随访
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
严重或具有医学意义的不良事件和严重不良事件的比例
大体时间：学习结束
|
严重或具有医学意义的不良事件和严重不良事件的比例，定义如下： 任何 3 级或更高级别的感染（根据 CTCAE 定义，即 IV 抗生素、抗真菌或抗病毒干预指示；或有创干预指示）在干预研究期间（6 个月）。 成功将定义为毒性比例低于 17% (≤2/12)。 |
学习结束
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
评估抗 CD38 mAb daratumumab (Darzalex®) 双重靶向和 belatacept (Nulojix®) 共刺激阻断对 HLA 致敏患者的疗效
大体时间：学习结束
|
≥10 HLA 抗体（I 类和/或 II 类）被消除（检测不到或 <2000 MFI）或 cPRA（或 TGI）在步骤 I 结束时和步骤结束时降至 <99% 的患者比例二。 成功将定义为 66% (≥8/12) 的功效 |
学习结束
|
|
在 MFI 和特异性方面使用单抗原珠 (SAB) 评估 belatacept 对抗 HLA 抗体减少的影响
大体时间：第 9 周
|
与基线相比，步骤 I（belatacept）结束时 HLA 抗体的总数和平均数
|
第 9 周
|
|
与基线 belatacept 疗法和该疗法结束时（步骤 I）相比，评估 belatacept 对循环 Tfh 细胞的影响。
大体时间：第 9 周与基线相比
|
贝拉西普治疗结束时包括 Tfh 细胞在内的循环外周 T 辅助细胞 (TPH) 亚型数量和百分比的变化
|
第 9 周与基线相比
|
|
评估 belatacept 对循环 HLA 特异性 mBC 的影响及其产生抗 HLA 抗体的能力，以及与基线治疗和治疗结束时（步骤 I）相比，骨髓中 HLA 特异性 LLPC 的数量功能
大体时间：第 9 周
|
循环 HLA 特异性记忆 B 细胞（I 类和 II 类）减少的患者比例
|
第 9 周
|
|
使用单抗原珠 (SAB) 在 MFI 和特异性方面评估 belatacept 和 daratumumab 的双重组合对抗 HLA 抗体减少的影响
大体时间：第 24 周与基线相比
|
步骤 II 结束时 HLA 抗体数量和平均数量的变化（belatacept 随后是 daratumumab）
|
第 24 周与基线相比
|
|
评估 belatacept 和 daratumumab 的双重组合对循环 Tfh 细胞的影响，与基线和这种双重治疗结束时以及肾移植时（如果有）相比（步骤 II）。
大体时间：第 24 周与基线相比
|
与基线相比，双重治疗结束时和肾移植时循环 Tfh 细胞亚型数量和百分比的变化
|
第 24 周与基线相比
|
|
评估 belatacept 和 daratumumab 的双重组合对循环 HLA 特异性 mBc 及其产生抗 HLA 抗体的能力的影响，以及与基线和本研究结束时相比的骨髓中 LLPC 的数量和功能
大体时间：第 24 周
|
循环 HLA 特异性记忆 B 细胞（I 类和 II 类）减少的患者比例
|
第 24 周
|
|
评估 belatacept 和 daratumumab 的双重组合在步骤 II 结束时与基线和步骤 I 结束时相比对免疫显性 HLA 抗体（I 类和 II 类）的影响
大体时间：第 24 周
|
步骤 II 结束时免疫显性 HLA 抗体、I 类和 II 类的 MFI 平均减少
|
第 24 周
|
|
与基线相比，评估 belatacept 和 daratumumab 的双重组合对第二步结束时骨髓抽吸物中 HLA 特异性抗体分泌细胞 (ASC) 频率的影响
大体时间：第 24 周
|
骨髓抽吸物中 HLA 特异性 ASC 频率降低的患者比例
|
第 24 周
|
|
根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：研究结束
|
根据 CTCAE v4.0' 评估的与治疗相关的不良事件的参与者人数
|
研究结束
|
|
评估 belatacept 和 daratumumab 的双重组合对移植相容供体的患者的影响
大体时间：第 18 周、第 24 周
|
接受相容供体移植的患者比例
|
第 18 周、第 24 周
|
|
在肾移植的情况下，调查肾移植时获得的髂淋巴结的生发中心激活
大体时间：移植日
|
肾移植时调查手术中获得的髂淋巴结的生发中心激活
|
移植日
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Paolo Malvezzi, MD、University Hospital, Grenoble
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Moreno L, Perez C, Zabaleta A, Manrique I, Alignani D, Ajona D, Blanco L, Lasa M, Maiso P, Rodriguez I, Garate S, Jelinek T, Segura V, Moreno C, Merino J, Rodriguez-Otero P, Panizo C, Prosper F, San-Miguel JF, Paiva B. The Mechanism of Action of the Anti-CD38 Monoclonal Antibody Isatuximab in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3176-3187. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1597. Epub 2019 Jan 28.
- Pruthi R, Hilton R, Pankhurst L, Mamode N, Hudson A, Roderick P, Ravanan R. UK Renal Registry 16th annual report: chapter 4 demography of patients waitlisted for renal transplantation in the UK: national and centre-specific analyses. Nephron Clin Pract. 2013;125(1-4):81-98. doi: 10.1159/000360023. Epub 2014 Feb 14.
- Wiebe C, Tambur A, Nickerson PW. A call to action-The transplant recipient's expectation of precision in transplant medicine. Am J Transplant. 2018 Dec;18(12):2845-2846. doi: 10.1111/ajt.15027. Epub 2018 Aug 13. No abstract available.
- Kiernan JJ, Ellison CA, Tinckam KJ. Measuring alloantibodies: a matter of quantity and quality. Curr Opin Organ Transplant. 2019 Feb;24(1):20-30. doi: 10.1097/MOT.0000000000000593.
- Djamali A, Kaufman DB, Ellis TM, Zhong W, Matas A, Samaniego M. Diagnosis and management of antibody-mediated rejection: current status and novel approaches. Am J Transplant. 2014 Feb;14(2):255-71. doi: 10.1111/ajt.12589. Epub 2014 Jan 8.
- Formica RN Jr, Kulkarni S. Being Thoughtful about Desensitization. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Nov 7;12(11):1878-1880. doi: 10.2215/CJN.09000817. Epub 2017 Oct 3. No abstract available.
- Cornell LD, Schinstock CA, Gandhi MJ, Kremers WK, Stegall MD. Positive crossmatch kidney transplant recipients treated with eculizumab: outcomes beyond 1 year. Am J Transplant. 2015 May;15(5):1293-302. doi: 10.1111/ajt.13168. Epub 2015 Mar 2.
- Luque S, Lucia M, Crespo E, Jarque M, Grinyo JM, Bestard O. A multicolour HLA-specific B-cell FluoroSpot assay to functionally track circulating HLA-specific memory B cells. J Immunol Methods. 2018 Nov;462:23-33. doi: 10.1016/j.jim.2018.07.011. Epub 2018 Jul 31.
- Lucia M, Luque S, Crespo E, Melilli E, Cruzado JM, Martorell J, Jarque M, Gil-Vernet S, Manonelles A, Grinyo JM, Bestard O. Preformed circulating HLA-specific memory B cells predict high risk of humoral rejection in kidney transplantation. Kidney Int. 2015 Oct;88(4):874-87. doi: 10.1038/ki.2015.205. Epub 2015 Jul 15.
- Perry DK, Pollinger HS, Burns JM, Rea D, Ramos E, Platt JL, Gloor JM, Stegall MD. Two novel assays of alloantibody-secreting cells demonstrating resistance to desensitization with IVIG and rATG. Am J Transplant. 2008 Jan;8(1):133-43. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.02039.x.
- Moreno Gonzales MA, Gandhi MJ, Schinstock CA, Moore NA, Smith BH, Braaten NY, Stegall MD. 32 Doses of Bortezomib for Desensitization Is Not Well Tolerated and Is Associated With Only Modest Reductions in Anti-HLA Antibody. Transplantation. 2017 Jun;101(6):1222-1227. doi: 10.1097/TP.0000000000001330.
- Kwun J, Burghuber C, Manook M, Iwakoshi N, Gibby A, Hong JJ, Knechtle S. Humoral Compensation after Bortezomib Treatment of Allosensitized Recipients. J Am Soc Nephrol. 2017 Jul;28(7):1991-1996. doi: 10.1681/ASN.2016070727. Epub 2017 Feb 23.
- Chen J, Yin H, Xu J, Wang Q, Edelblum KL, Sciammas R, Chong AS. Reversing endogenous alloreactive B cell GC responses with anti-CD154 or CTLA-4Ig. Am J Transplant. 2013 Sep;13(9):2280-92. doi: 10.1111/ajt.12350. Epub 2013 Jul 15.
- Yang J, Chen J, Young JS, Wang Q, Yin D, Sciammas R, Chong AS. Tracing Donor-MHC Class II Reactive B cells in Mouse Cardiac Transplantation: Delayed CTLA4-Ig Treatment Prevents Memory Alloreactive B-Cell Generation. Transplantation. 2016 Aug;100(8):1683-91. doi: 10.1097/TP.0000000000001253.
- Kim EJ, Kwun J, Gibby AC, Hong JJ, Farris AB 3rd, Iwakoshi NN, Villinger F, Kirk AD, Knechtle SJ. Costimulation blockade alters germinal center responses and prevents antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 2014 Jan;14(1):59-69. doi: 10.1111/ajt.12526.
- Leibler C, Thiolat A, Henique C, Samson C, Pilon C, Tamagne M, Pirenne F, Vingert B, Cohen JL, Grimbert P. Control of Humoral Response in Renal Transplantation by Belatacept Depends on a Direct Effect on B Cells and Impaired T Follicular Helper-B Cell Crosstalk. J Am Soc Nephrol. 2018 Mar;29(3):1049-1062. doi: 10.1681/ASN.2017060679. Epub 2018 Jan 10.
- Leibler C, Matignon M, Pilon C, Montespan F, Bigot J, Lang P, Carosella ED, Cohen J, Rouas-Freiss N, Grimbert P, Menier C. Kidney transplant recipients treated with belatacept exhibit increased naive and transitional B cells. Am J Transplant. 2014 May;14(5):1173-82. doi: 10.1111/ajt.12721. Epub 2014 Apr 14.
- Bray RA, Gebel HM, Townsend R, Roberts ME, Polinsky M, Yang L, Meier-Kriesche HU, Larsen CP. Posttransplant reduction in preexisting donor-specific antibody levels after belatacept- versus cyclosporine-based immunosuppression: Post hoc analyses of BENEFIT and BENEFIT-EXT. Am J Transplant. 2018 Jul;18(7):1774-1782. doi: 10.1111/ajt.14738. Epub 2018 Apr 17.
- Alishetti S, Farr M, Jennings D, Serban G, Uriel N, Sayer G, Vasilescu R, Restaino S, Chong AS, Habal MV. Desensitizing highly sensitized heart transplant candidates with the combination of belatacept and proteasome inhibition. Am J Transplant. 2020 Dec;20(12):3620-3630. doi: 10.1111/ajt.16113. Epub 2020 Jul 7.
- Jain D, Rajab A, Young JS, Yin D, Nadasdy T, Chong AS, Pelletier RP. Reversing donor-specific antibody responses and antibody-mediated rejection with bortezomib and belatacept in mice and kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2020 Oct;20(10):2675-2685. doi: 10.1111/ajt.15881. Epub 2020 Apr 28.
- Kwun J, Matignon M, Manook M, Guendouz S, Audard V, Kheav D, Poullot E, Gautreau C, Ezekian B, Bodez D, Damy T, Faivre L, Menouche D, Yoon J, Park J, Belhadj K, Chen D, Bilewski AM, Yi JS, Collins B, Stegall M, Farris AB, Knechtle S, Grimbert P. Daratumumab in Sensitized Kidney Transplantation: Potentials and Limitations of Experimental and Clinical Use. J Am Soc Nephrol. 2019 Jul;30(7):1206-1219. doi: 10.1681/ASN.2018121254. Epub 2019 Jun 21.
- Loupy A, Lefaucheur C. Antibody-Mediated Rejection of Solid-Organ Allografts. N Engl J Med. 2018 Sep 20;379(12):1150-1160. doi: 10.1056/NEJMra1802677. No abstract available.
- Paller CJ, Bradbury PA, Ivy SP, Seymour L, LoRusso PM, Baker L, Rubinstein L, Huang E, Collyar D, Groshen S, Reeves S, Ellis LM, Sargent DJ, Rosner GL, LeBlanc ML, Ratain MJ. Design of phase I combination trials: recommendations of the Clinical Trial Design Task Force of the NCI Investigational Drug Steering Committee. Clin Cancer Res. 2014 Aug 15;20(16):4210-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0521.
- Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J, Rice K, Steinberg S, Gaite L, Moal MC, Mondragon-Ramirez GA, Kothari J, Polinsky MS, Meier-Kriesche HU, Munier S, Larsen CP. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):333-43. doi: 10.1056/NEJMoa1506027.
- Kwun J, Burghuber C, Manook M, Ezekian B, Park J, Yoon J, Yi JS, Iwakoshi N, Gibby A, Hong JJ, Farris AB, Kirk AD, Knechtle SJ. Successful desensitization with proteasome inhibition and costimulation blockade in sensitized nonhuman primates. Blood Adv. 2017 Oct 26;1(24):2115-2119. doi: 10.1182/bloodadvances.2017010991. eCollection 2017 Nov 14.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年1月19日
初级完成 (实际的)
2024年12月1日
研究完成 (实际的)
2025年10月10日
研究注册日期
首次提交
2021年10月21日
首先提交符合 QC 标准的
2021年11月22日
首次发布 (实际的)
2021年12月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年12月10日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年12月2日
最后验证
2023年5月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.