A segurança/eficácia de daratumumabe com belatacept em pacientes altamente sensibilizados ao HLA que aguardam transplante renal (COMBAT)
2 de dezembro de 2025 atualizado por: University Hospital, Grenoble
Ensaio piloto não randomizado de centro único avaliando a segurança/eficácia de direcionar a memória aloimune humoral periférica e central com daratumumabe e com belatacept em pacientes altamente sensibilizados ao HLA que aguardam transplante renal
Embora o número de transplantes renais esteja aumentando anualmente em todo o mundo, há um claro desequilíbrio entre o alto número de pacientes em lista de espera e os que recebem um transplante e, principalmente, entre os pacientes em lista de espera, há um número progressivamente maior de pacientes altamente sensibilizados que tiveram muito baixa ou mesmo nenhuma chance de receber um órgão compatível.
Esses pacientes permanecem por períodos muito longos em terapia dialítica, apresentando menor qualidade de vida, menor expectativa de vida e maiores custos relacionados à saúde.
Infelizmente, as terapias de dessensibilização atuais mostraram um sucesso muito ruim e os pacientes geralmente perdem esses enxertos muito rapidamente se transplantados em uma compatibilidade cruzada positiva.
Portanto, há uma necessidade urgente de novas estratégias de dessensibilização capazes de superar essa barreira imunológica e permitir que um número crescente de pacientes receba um aloenxerto renal compatível com HLA. Recomendações da Força-Tarefa de Desenho de Ensaios Clínicos do NCI Investigational Drug Steering Committee.
O estudo incluirá 12 pacientes com cPRA ou TGI ≥99% na lista de espera para transplante renal de doador falecido, que não receberam uma oferta de doador compatível por >3 anos.
De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, os pacientes serão selecionados para participar do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Rescindido
Descrição detalhada
Este é um estudo de braço único, não randomizado, combinado, projetado de acordo com as Recomendações da Força-Tarefa de Desenho de Ensaios Clínicos do Comitê Diretor de Drogas Investigacionais do NCI.
O estudo incluirá 12 pacientes com cPRA ou TGI ≥99% na lista de espera para transplante renal de doador falecido, que não receberam uma oferta de doador compatível por >3 anos.
De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, os pacientes serão selecionados para participar do estudo.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
5
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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La Tronche, França, 38700
- Chu Grenoble
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
14 anos a 66 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres de 18 a 70 anos
- Doença Renal Terminal (ESRD) em diálise
- Paciente listado e ativo para transplante renal de doador falecido e não recebeu oferta de doador compatível por ≥3 anos.
- PRA calculado ≥ 99%
- Sorologia positiva para CMV
- Sorologia EBV positiva
- Vacinação atual há mais de um mês para difteria, tétano, poliomielite, influenza, pneumococo, meningococo, herpes zoster e SARS CoV-2.
- Paciente filiado ao seguro da previdência social ou beneficiário do seguro da previdência social
Critério de exclusão:
Incapacidade ou falta de vontade de um participante de dar consentimento informado por escrito ou cumprir o protocolo do estudo
- Histórico ativo conhecido de infecções recorrentes bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras (incluindo HIV, hepatite B, hepatite C, zoster)
- Paciente com antígeno central de hepatite positivo e/ou antígeno de superfície de hepatite B positivo
- Doença concomitante grave descontrolada de órgãos importantes
- Qualquer infecção que exija hospitalização e antibióticos intravenosos dentro de 4 semanas após a triagem ou antibióticos per os dentro de 2 semanas
- Imunodeficiência primária ou secundária
- História de tuberculose ativa (TB) (mesmo se tratada) ou tuberculose latente não tratada
- Malignidade nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele basocelular e escamoso documentado e tratado
- Abuso de álcool, drogas ou produtos químicos dentro de 1 ano
- Dificuldade de acesso venoso periférico
- Sorologia EBV negativa
- Sorologia CMV negativa
- Neutropenia (ANC <1000/uL) ou trombocitopenia (contagem de plaquetas <100.000/uL) dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo
- Paciente previamente tratado com produtos em investigação (belatacept, daratumumabe)
- Reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos
- Hipersensibilidade a qualquer substância ativa ou componente dos medicamentos experimentais
- Qualquer contra-indicação a medicamentos pré-medicação (paracetamol, dexclorfeniramina, cetirizina, dexametasona, montelucaste) ou medicamentos pós-medicação (corticosteróides, broncodilatadores, valaciclovir)
- Imunização com vacina viva dentro de 2 meses após a entrada no estudo
- Peso corporal seco ≥75kg.
- Gravidez ou lactação
- Mulheres em estado fértil, definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar e que não usam uma forma eficaz de controle de natalidade. Métodos eficazes de controle de natalidade incluem contracepção hormonal oral, implantada ou adesiva; dispositivo intrauterino; abstinência e exteriorização; laqueadura tubária; vasectomia.
- Participante envolvido em outro estudo clínico intervencionista
- Pessoa privada de liberdade por ordem judicial
- Pessoa sob tutela ou curatela
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Pacientes com cPRA ≥99%
Este é um estudo de braço único, não randomizado, combinado, projetado de acordo com as Recomendações da Força-Tarefa de Desenho de Ensaios Clínicos do Comitê Diretor de Drogas Investigacionais do NCI.
O estudo incluirá 12 pacientes com cPRA ≥99% na lista de espera para transplante renal de doador falecido, que não receberam uma oferta de doador compatível por >3 anos.
De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, os pacientes serão selecionados para participar do estudo.
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Quatro coortes consecutivas, cada uma compreendendo 3 pacientes, estão planejadas. ETAPA I: Os pacientes recebem Belatacept 10mg/kg, administrado nos dias 1, 5, final da semana 2, 4 e 8. Os pacientes sem uma diminuição significativa no cPRA global (cPRA ou TGI ≥99%) ou redução significativa do anti-HLA Ab MF continuarão na segunda etapa. ETAPA II: (15 semanas) Uma semana após a última injeção de belatacept, os pacientes serão submetidos a 4 sessões de aférese (plasmaférese (PF) ou Imunoadsorção (IA)) que serão realizadas a cada 48h. Na semana 11, os pacientes receberão 4 doses de daratumumabe (8mg/kg) a cada duas semanas até a semana 17. Daratumumabe será alternado com 4 doses adicionais de belatacept 5 mg/kg ACOMPANHAMENTO (24 semanas) Todos os pacientes que saem do estudo, tendo completado todos os ciclos de tratamento ou saído prematuramente (transplantados ou não), serão propostos visitas mensais de acompanhamento
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de eventos adversos graves ou clinicamente significativos
Prazo: fim do estudo
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Proporção de eventos adversos graves ou clinicamente significativos, definidos por: Qualquer infecção de grau 3 ou superior (de acordo com a definição CTCAE, ou seja, Intervenção antibiótica, antifúngica ou antiviral IV indicada; ou intervenção invasiva indicada) durante o período de estudo intervencionista (6 meses). O sucesso será definido por uma proporção de toxicidade abaixo de 17% (≤2/12). |
fim do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar a eficácia do direcionamento duplo com mAb anti-CD38 daratumumabe (Darzalex®) e bloqueio de coestimulação com belatacept (Nulojix®) em pacientes sensibilizados por HLA
Prazo: fim do estudo
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Proporção de pacientes nos quais ≥10 anticorpos HLA (classe I e/ou classe II) são eliminados (indetectável ou <2000 MFI) OU cPRA (ou TGI) diminui para <99% no final da etapa I e no final da etapa II. O sucesso será definido por uma eficácia de 66% (≥8/12) |
fim do estudo
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Avaliar o impacto do belatacept na redução do anticorpo anti-HLA usando grânulos de antígeno único (SAB) em termos de MFI e especificidades
Prazo: Semana 9
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Número total e número médio de anticorpos HLA no final da Etapa I (belatacept) em comparação com a linha de base
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Semana 9
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Avalie o impacto do belatacept nas células Tfh circulantes em comparação com a terapia inicial com belatacept e no final desta terapia (Etapa I).
Prazo: semana 9 em comparação com a linha de base
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Alteração no número e nas porcentagens de subtipos de células auxiliares T periféricas (TPH) circulantes, incluindo células Tfh no final da terapia com belatacept
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semana 9 em comparação com a linha de base
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Avaliar o impacto do belatacept no mBC circulante específico de HLA e sua capacidade de produzir anticorpos anti-HLA, bem como a função numérica de LLPC específico de HLA na medula óssea em comparação com a terapia inicial e no final desta terapia (Etapa I)
Prazo: Semana 9
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Proporção de pacientes com redução de células B de memória específicas para HLA circulantes (classe I e classe II)
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Semana 9
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Avaliar o impacto da combinação dupla de belatacept e daratumumabe na redução de anticorpos anti-HLA usando grânulos de antígeno único (SAB) em termos de MFI e especificidades
Prazo: semana 24 em comparação com a linha de base
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Alteração no número e número médio de anticorpos HLA no final da Etapa II (belatacept seguido de daratumumabe)
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semana 24 em comparação com a linha de base
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Avalie o impacto da combinação dupla de belatacept e daratumumabe nas células Tfh circulantes em comparação com a linha de base e o final desta terapia dupla e no momento de um transplante renal, se houver (Etapa II).
Prazo: semana 24 em comparação com a linha de base
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Mudança no número e porcentagens de subtipos de células Tfh circulantes no final da terapia dupla e no momento do transplante renal em comparação com a linha de base
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semana 24 em comparação com a linha de base
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Avaliar o impacto da combinação dupla de belatacept e daratumumabe no mBc específico HLA circulante e sua capacidade de produzir anticorpos anti-HLA, bem como números e função de LLPC na medula óssea em comparação com a linha de base e o final deste
Prazo: semana 24
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Proporção de pacientes com redução de células B de memória específicas para HLA circulantes (classe I e classe II)
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semana 24
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Avaliar o impacto da combinação dupla de belatacept e daratumumabe no anticorpo HLA imunodominante (classe I e Classe II) no final da Etapa II em comparação com a linha de base e em comparação com o final da Etapa I
Prazo: semana 24
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Redução média no MFI do anticorpo HLA imunodominante, classe I e classe II ao final da Etapa II
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semana 24
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Avaliar o impacto da combinação dupla de belatacept e daratumumabe nas frequências de células secretoras de anticorpos (ASC) específicas para HLA em aspirados de medula óssea no final da Etapa II em comparação com a linha de base
Prazo: semana 24
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Proporção de pacientes com redução das frequências de ASC específicas para HLA em aspirados de medula óssea
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semana 24
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0
Prazo: Fim do estudo
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado por CTCAE v4.0'
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Fim do estudo
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Avaliar o impacto da combinação dupla de belatacept e daratumumabe em pacientes transplantados com doador compatível
Prazo: semana 18, semana 24
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Proporção de pacientes transplantados com doador compatível
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semana 18, semana 24
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Em caso de transplante renal, investigar a ativação do centro germinativo dos linfonodos ilíacos obtidos no momento do transplante renal
Prazo: dia do transplante
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No momento do transplante renal, investigar a ativação do centro germinativo dos linfonodos ilíacos obtidos durante a cirurgia
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dia do transplante
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Paolo Malvezzi, MD, University Hospital, Grenoble
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Moreno L, Perez C, Zabaleta A, Manrique I, Alignani D, Ajona D, Blanco L, Lasa M, Maiso P, Rodriguez I, Garate S, Jelinek T, Segura V, Moreno C, Merino J, Rodriguez-Otero P, Panizo C, Prosper F, San-Miguel JF, Paiva B. The Mechanism of Action of the Anti-CD38 Monoclonal Antibody Isatuximab in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3176-3187. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1597. Epub 2019 Jan 28.
- Pruthi R, Hilton R, Pankhurst L, Mamode N, Hudson A, Roderick P, Ravanan R. UK Renal Registry 16th annual report: chapter 4 demography of patients waitlisted for renal transplantation in the UK: national and centre-specific analyses. Nephron Clin Pract. 2013;125(1-4):81-98. doi: 10.1159/000360023. Epub 2014 Feb 14.
- Wiebe C, Tambur A, Nickerson PW. A call to action-The transplant recipient's expectation of precision in transplant medicine. Am J Transplant. 2018 Dec;18(12):2845-2846. doi: 10.1111/ajt.15027. Epub 2018 Aug 13. No abstract available.
- Kiernan JJ, Ellison CA, Tinckam KJ. Measuring alloantibodies: a matter of quantity and quality. Curr Opin Organ Transplant. 2019 Feb;24(1):20-30. doi: 10.1097/MOT.0000000000000593.
- Djamali A, Kaufman DB, Ellis TM, Zhong W, Matas A, Samaniego M. Diagnosis and management of antibody-mediated rejection: current status and novel approaches. Am J Transplant. 2014 Feb;14(2):255-71. doi: 10.1111/ajt.12589. Epub 2014 Jan 8.
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- Cornell LD, Schinstock CA, Gandhi MJ, Kremers WK, Stegall MD. Positive crossmatch kidney transplant recipients treated with eculizumab: outcomes beyond 1 year. Am J Transplant. 2015 May;15(5):1293-302. doi: 10.1111/ajt.13168. Epub 2015 Mar 2.
- Luque S, Lucia M, Crespo E, Jarque M, Grinyo JM, Bestard O. A multicolour HLA-specific B-cell FluoroSpot assay to functionally track circulating HLA-specific memory B cells. J Immunol Methods. 2018 Nov;462:23-33. doi: 10.1016/j.jim.2018.07.011. Epub 2018 Jul 31.
- Lucia M, Luque S, Crespo E, Melilli E, Cruzado JM, Martorell J, Jarque M, Gil-Vernet S, Manonelles A, Grinyo JM, Bestard O. Preformed circulating HLA-specific memory B cells predict high risk of humoral rejection in kidney transplantation. Kidney Int. 2015 Oct;88(4):874-87. doi: 10.1038/ki.2015.205. Epub 2015 Jul 15.
- Perry DK, Pollinger HS, Burns JM, Rea D, Ramos E, Platt JL, Gloor JM, Stegall MD. Two novel assays of alloantibody-secreting cells demonstrating resistance to desensitization with IVIG and rATG. Am J Transplant. 2008 Jan;8(1):133-43. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.02039.x.
- Moreno Gonzales MA, Gandhi MJ, Schinstock CA, Moore NA, Smith BH, Braaten NY, Stegall MD. 32 Doses of Bortezomib for Desensitization Is Not Well Tolerated and Is Associated With Only Modest Reductions in Anti-HLA Antibody. Transplantation. 2017 Jun;101(6):1222-1227. doi: 10.1097/TP.0000000000001330.
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- Chen J, Yin H, Xu J, Wang Q, Edelblum KL, Sciammas R, Chong AS. Reversing endogenous alloreactive B cell GC responses with anti-CD154 or CTLA-4Ig. Am J Transplant. 2013 Sep;13(9):2280-92. doi: 10.1111/ajt.12350. Epub 2013 Jul 15.
- Yang J, Chen J, Young JS, Wang Q, Yin D, Sciammas R, Chong AS. Tracing Donor-MHC Class II Reactive B cells in Mouse Cardiac Transplantation: Delayed CTLA4-Ig Treatment Prevents Memory Alloreactive B-Cell Generation. Transplantation. 2016 Aug;100(8):1683-91. doi: 10.1097/TP.0000000000001253.
- Kim EJ, Kwun J, Gibby AC, Hong JJ, Farris AB 3rd, Iwakoshi NN, Villinger F, Kirk AD, Knechtle SJ. Costimulation blockade alters germinal center responses and prevents antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 2014 Jan;14(1):59-69. doi: 10.1111/ajt.12526.
- Leibler C, Thiolat A, Henique C, Samson C, Pilon C, Tamagne M, Pirenne F, Vingert B, Cohen JL, Grimbert P. Control of Humoral Response in Renal Transplantation by Belatacept Depends on a Direct Effect on B Cells and Impaired T Follicular Helper-B Cell Crosstalk. J Am Soc Nephrol. 2018 Mar;29(3):1049-1062. doi: 10.1681/ASN.2017060679. Epub 2018 Jan 10.
- Leibler C, Matignon M, Pilon C, Montespan F, Bigot J, Lang P, Carosella ED, Cohen J, Rouas-Freiss N, Grimbert P, Menier C. Kidney transplant recipients treated with belatacept exhibit increased naive and transitional B cells. Am J Transplant. 2014 May;14(5):1173-82. doi: 10.1111/ajt.12721. Epub 2014 Apr 14.
- Bray RA, Gebel HM, Townsend R, Roberts ME, Polinsky M, Yang L, Meier-Kriesche HU, Larsen CP. Posttransplant reduction in preexisting donor-specific antibody levels after belatacept- versus cyclosporine-based immunosuppression: Post hoc analyses of BENEFIT and BENEFIT-EXT. Am J Transplant. 2018 Jul;18(7):1774-1782. doi: 10.1111/ajt.14738. Epub 2018 Apr 17.
- Alishetti S, Farr M, Jennings D, Serban G, Uriel N, Sayer G, Vasilescu R, Restaino S, Chong AS, Habal MV. Desensitizing highly sensitized heart transplant candidates with the combination of belatacept and proteasome inhibition. Am J Transplant. 2020 Dec;20(12):3620-3630. doi: 10.1111/ajt.16113. Epub 2020 Jul 7.
- Jain D, Rajab A, Young JS, Yin D, Nadasdy T, Chong AS, Pelletier RP. Reversing donor-specific antibody responses and antibody-mediated rejection with bortezomib and belatacept in mice and kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2020 Oct;20(10):2675-2685. doi: 10.1111/ajt.15881. Epub 2020 Apr 28.
- Kwun J, Matignon M, Manook M, Guendouz S, Audard V, Kheav D, Poullot E, Gautreau C, Ezekian B, Bodez D, Damy T, Faivre L, Menouche D, Yoon J, Park J, Belhadj K, Chen D, Bilewski AM, Yi JS, Collins B, Stegall M, Farris AB, Knechtle S, Grimbert P. Daratumumab in Sensitized Kidney Transplantation: Potentials and Limitations of Experimental and Clinical Use. J Am Soc Nephrol. 2019 Jul;30(7):1206-1219. doi: 10.1681/ASN.2018121254. Epub 2019 Jun 21.
- Loupy A, Lefaucheur C. Antibody-Mediated Rejection of Solid-Organ Allografts. N Engl J Med. 2018 Sep 20;379(12):1150-1160. doi: 10.1056/NEJMra1802677. No abstract available.
- Paller CJ, Bradbury PA, Ivy SP, Seymour L, LoRusso PM, Baker L, Rubinstein L, Huang E, Collyar D, Groshen S, Reeves S, Ellis LM, Sargent DJ, Rosner GL, LeBlanc ML, Ratain MJ. Design of phase I combination trials: recommendations of the Clinical Trial Design Task Force of the NCI Investigational Drug Steering Committee. Clin Cancer Res. 2014 Aug 15;20(16):4210-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0521.
- Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J, Rice K, Steinberg S, Gaite L, Moal MC, Mondragon-Ramirez GA, Kothari J, Polinsky MS, Meier-Kriesche HU, Munier S, Larsen CP. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):333-43. doi: 10.1056/NEJMoa1506027.
- Kwun J, Burghuber C, Manook M, Ezekian B, Park J, Yoon J, Yi JS, Iwakoshi N, Gibby A, Hong JJ, Farris AB, Kirk AD, Knechtle SJ. Successful desensitization with proteasome inhibition and costimulation blockade in sensitized nonhuman primates. Blood Adv. 2017 Oct 26;1(24):2115-2119. doi: 10.1182/bloodadvances.2017010991. eCollection 2017 Nov 14.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
19 de janeiro de 2022
Conclusão Primária (Real)
1 de dezembro de 2024
Conclusão do estudo (Real)
10 de outubro de 2025
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
21 de outubro de 2021
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
22 de novembro de 2021
Primeira postagem (Real)
6 de dezembro de 2021
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
10 de dezembro de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
2 de dezembro de 2025
Última verificação
1 de maio de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 38RC21.171
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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