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Innocuité/efficacité du daratumumab associé au bélatacept chez les patients hautement sensibilisés au HLA en attente d'une greffe de rein (COMBAT)

2 décembre 2025 mis à jour par: University Hospital, Grenoble

Essai pilote monocentrique non randomisé évaluant l'innocuité/l'efficacité du ciblage de la mémoire alloimmune humorale périphérique et centrale avec le daratumumab et le bélatacept chez des patients hautement sensibilisés au HLA en attente d'une greffe de rein

Alors que le nombre de greffes de rein augmente chaque année dans le monde, il existe un net déséquilibre entre le nombre élevé de patients sur liste d'attente et ceux qui reçoivent une greffe et, surtout, parmi les patients sur liste d'attente, il y a un nombre progressivement plus élevé de patients hautement sensibilisés qui ont très faible voire aucune chance de recevoir un organe compatible. Ces patients restent sous dialyse pendant de très longues périodes, ont une qualité de vie et une espérance de vie inférieures et entraînent des coûts de santé plus élevés. Malheureusement, les thérapies de désensibilisation actuelles ont montré un très faible succès et les patients perdent généralement ces greffons très rapidement s'ils sont transplantés à travers une compatibilité croisée positive. Par conséquent, il existe un besoin urgent de nouvelles stratégies de désensibilisation capables de surmonter cette barrière immunologique et de permettre à un nombre croissant de patients de recevoir une allogreffe rénale compatible HLA. Recommandations du groupe de travail sur la conception des essais cliniques du comité directeur sur les médicaments expérimentaux du NCI. L'étude recrutera 12 patients atteints de cPRA ou de TGI ≥ 99 % sur la liste d'attente d'une greffe de rein d'un donneur décédé, qui n'ont pas reçu d'offre de donneur compatible depuis plus de 3 ans. Selon les critères d'inclusion et d'exclusion, les patients seront sélectionnés pour participer à l'essai.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude combinée non randomisée à un seul bras conçue conformément aux recommandations du groupe de travail sur la conception des essais cliniques du comité directeur du NCI sur les médicaments expérimentaux. L'étude recrutera 12 patients atteints de cPRA ou de TGI ≥ 99 % sur la liste d'attente d'une greffe de rein d'un donneur décédé, qui n'ont pas reçu d'offre de donneur compatible depuis plus de 3 ans. Selon les critères d'inclusion et d'exclusion, les patients seront sélectionnés pour participer à l'essai.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • La Tronche, France, 38700
        • Chu Grenoble

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 66 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Hommes et femmes de 18 à 70 ans
  • Insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse
  • Patient répertorié et actif pour une greffe de rein d'un donneur décédé et n'ayant pas reçu d'offre de donneur compatible depuis ≥ 3 ans.
  • PRA calculé ≥ 99%
  • Sérologie CMV positive
  • Sérologie EBV positive
  • Vaccination en cours depuis plus d'un mois contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite, la grippe, le pneumocoque, le méningocoque, le zona et le SRAS CoV-2.
  • Patient affilié à la sécurité sociale ou bénéficiaire de la sécurité sociale

Critère d'exclusion:

  • Incapacité ou refus d'un participant de donner son consentement éclairé écrit ou de se conformer au protocole de l'étude

    • Courant actif connu ou antécédents d'infections récurrentes bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes ou autres (y compris le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C, le zona)
    • Patient avec antigène central de l'hépatite positif et/ou antigène de surface de l'hépatite B positif
    • Maladie concomitante grave et non contrôlée des organes majeurs
    • Toute infection nécessitant une hospitalisation et des antibiotiques intraveineux dans les 4 semaines suivant le dépistage ou des antibiotiques per os dans les 2 semaines
    • Immunodéficience primaire ou secondaire
    • Antécédents de tuberculose (TB) active (même si elle est traitée) ou de tuberculose latente non traitée
    • Malignité au cours des 5 dernières années, sauf cancer basocellulaire et épidermoïde de la peau documenté et traité
    • Abus d'alcool, de drogues ou de produits chimiques dans un délai d'un an
    • Accès veineux périphérique difficile
    • Sérologie EBV négative
    • Sérologie CMV négative
    • Neutropénie (ANC < 1 000/uL) ou thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 100 000/uL) dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude
    • Patient précédemment traité avec des produits expérimentaux (belatacept, daratumumab)
    • Réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humains, humanisés ou murins
    • Hypersensibilité à toute substance active ou composant des médicaments expérimentaux
    • Toute contre-indication aux médicaments de prémédication (paracétamol, dexchlorphéniramine, cétirizine, dexaméthasone, montélukast) ou de post-médication (corticoïdes, bronchodilatateurs, valaciclovir)
    • Immunisation avec un vaccin vivant dans les 2 mois suivant l'entrée à l'étude
    • Poids corporel sec ≥ 75 kg.
    • Grossesse ou allaitement
    • Femmes en âge de procréer, définies comme une femme préménopausée capable de tomber enceinte et n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les méthodes efficaces de contrôle des naissances comprennent la contraception hormonale orale, implantaire ou patch ; dispositif intra-utérin; l'abstinence et les voies extérieures ; ligature des trompes; vasectomie.
    • Participant impliqué dans une autre étude clinique interventionnelle
    • Personne privée de liberté par décision de justice
    • Personne sous tutelle ou curatelle

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Patients avec cPRA ≥ 99 %
Il s'agit d'une étude combinée non randomisée à un seul bras conçue conformément aux recommandations du groupe de travail sur la conception des essais cliniques du comité directeur du NCI sur les médicaments expérimentaux. L'étude recrutera 12 patients atteints de cPRA ≥ 99 % sur la liste d'attente d'une greffe de rein d'un donneur décédé, qui n'ont pas reçu d'offre de donneur compatible depuis plus de 3 ans. Selon les critères d'inclusion et d'exclusion, les patients seront sélectionnés pour participer à l'essai.
Produit combiné: Chaque patient subira dans la première étape de l'étude un traitement bélatacept et dans la seconde aphérèse et daratumumab

Quatre cohortes consécutives comprenant chacune 3 patients sont prévues. ETAPE I : Les patients reçoivent Belatacept 10mg/kg, administré les jours 1, 5, fin des semaines 2, 4 et 8 .

Les patients sans diminution significative du cPRA global (cPRA ou TGI ≥ 99 %) ou réduction significative des Ac anti-HLA MF passeront à la deuxième étape.

ETAPE II : (15 semaines) Une semaine après la dernière injection de bélatacept, les patients subiront 4 séances d'aphérèse (plasmaphérèse (PF) ou immunoadsorption (IA)) qui seront administrées toutes les 48h. À la semaine 11, les patients recevront 4 doses de daratumumab (8 mg/kg) toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 17. Le daratumumab sera alterné avec 4 doses supplémentaires de bélatacept 5 mg/kg SUIVI (24 semaines) Tous les patients sortant de l'étude, soit ayant terminé toutes les cures, soit sortis prématurément (greffés ou non), se verront proposer des visites de suivi mensuelles

Autres noms:
  • essai combiné conçu

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion d'événements indésirables graves ou médicalement significatifs
Délai: fin d'étude

Proportion d'événements indésirables graves ou médicalement significatifs, définis par :

Toute infection de grade 3 ou supérieur (selon la définition du CTCAE, c'est-à-dire IV intervention antibiotique, antifongique ou antivirale indiquée ; ou intervention invasive indiquée) pendant la période d'étude interventionnelle (6 mois).

Le succès sera défini par une proportion de toxicité inférieure à 17% (≤2/12).
fin d'étude

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluer l'efficacité du double ciblage avec le daratumumab mAb anti-CD38 (Darzalex®) et le blocage de la co-stimulation avec le bélatacept (Nulojix®) chez les patients sensibilisés au HLA
Délai: fin d'étude

Proportion de patients chez qui ≥10 anticorps HLA (classe I et/ou classe II) sont éliminés (indétectables ou <2000 MFI) OU diminution de cPRA(ou TGI) à <99 % à la fin de l'étape I et à la fin de l'étape II.

Le succès sera défini par une efficacité de 66 % (≥8/12)
fin d'étude
Évaluer l'impact du bélatacept sur la réduction des anticorps anti-HLA à l'aide de billes à antigène unique (SAB) en termes de MFI et de spécificités
Délai: Semaine 9
Nombre total et nombre moyen d'anticorps HLA à la fin de l'étape I (belatacept) par rapport à la valeur initiale
Semaine 9
Évaluer l'impact du bélatacept sur les cellules Tfh circulantes par rapport au traitement initial au bélatacept et à la fin de ce traitement (Étape I).
Délai: semaine 9 par rapport à la ligne de base
Modification du nombre et des pourcentages de sous-types de cellules auxiliaires T périphériques (TPH) circulantes, y compris les cellules Tfh à la fin du traitement par le bélatacept
semaine 9 par rapport à la ligne de base
Évaluer l'impact du bélatacept sur les mBC spécifiques HLA circulants et leur capacité à produire des anticorps anti-HLA ainsi que la fonction du nombre de LLPC spécifiques HLA dans la moelle osseuse par rapport au traitement initial et à la fin de ce traitement (étape I)
Délai: Semaine 9
Proportion de patients présentant une réduction des lymphocytes B mémoire spécifiques HLA circulants (à la fois de classe I et de classe II)
Semaine 9
Évaluer l'impact de la double association de bélatacept et de daratumumab sur la réduction des anticorps anti-HLA à l'aide de billes à antigène unique (SAB) en termes de MFI et de spécificités
Délai: semaine 24 par rapport à la ligne de base
Modification du nombre et du nombre moyen d'anticorps HLA à la fin de l'étape II (belatacept suivi de daratumumab)
semaine 24 par rapport à la ligne de base
Évaluer l'impact de la double association de bélatacept et de daratumumab sur les cellules Tfh circulantes par rapport à l'inclusion et à la fin de cette bithérapie et au moment d'une greffe de rein, le cas échéant (étape II).
Délai: semaine 24 par rapport à la ligne de base
Modification du nombre et des pourcentages de sous-types de cellules Tfh circulantes à la fin de la bithérapie et au moment d'une transplantation rénale par rapport à la valeur initiale
semaine 24 par rapport à la ligne de base
Évaluer l'impact de la double association de bélatacept et de daratumumab sur le mBc circulant spécifique au HLA et leur capacité à produire des anticorps anti-HLA ainsi que le nombre et la fonction des LLPC dans la moelle osseuse par rapport à la ligne de base et à la fin de cette
Délai: semaine 24
Proportion de patients présentant une réduction des lymphocytes B mémoire spécifiques HLA circulants (à la fois de classe I et de classe II)
semaine 24
Évaluer l'impact de la double association de bélatacept et de daratumumab sur les anticorps HLA immunodominants (classe I et classe II) à la fin de l'étape II par rapport à l'inclusion et à la fin de l'étape I
Délai: semaine 24
Réduction moyenne du MFI de l'anticorps HLA immunodominant, classe I et classe II à la fin de l'étape II
semaine 24
Évaluer l'impact de la double combinaison de bélatacept et de daratumumab sur les fréquences des cellules sécrétant des anticorps (ASC) spécifiques au HLA dans les aspirations de moelle osseuse à la fin de l'étape II par rapport à la valeur initiale
Délai: semaine 24
Proportion de patients présentant une réduction des fréquences ASC spécifiques HLA dans les aspirats de moelle osseuse
semaine 24
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par CTCAE v4.0
Délai: Fin d'étude
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par CTCAE v4.0'
Fin d'étude
Évaluer l'impact de la double association de bélatacept et de daratumumab sur les patients greffés avec un donneur compatible
Délai: semaine 18, semaine 24
Proportion de patients greffés avec un donneur compatible
semaine 18, semaine 24
En cas de transplantation rénale, enquêter sur l'activation du centre germinal des ganglions lymphatiques iliaques obtenus au moment de la transplantation rénale
Délai: jour de la greffe
Au moment de la transplantation rénale, enquêter sur l'activation du centre germinal des ganglions lymphatiques iliaques obtenus au cours de la chirurgie
jour de la greffe

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Grenoble

Collaborateurs

Bristol-Myers Squibb

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Paolo Malvezzi, MD, University Hospital, Grenoble

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

19 janvier 2022

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

10 octobre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 octobre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 novembre 2021

Première publication (Réel)

6 décembre 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 décembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 décembre 2025

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 38RC21.171

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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