Imprime PGG 和 Pembrolizumab 在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌 (mBCA) 患者中的 2 期研究
Imprime PGG 和 Pembrolizumab 对既往激素治疗取得进展的转移性乳腺癌 (mBCA) 患者的多中心、开放标签、2 期研究
此 2 期 Simon 2-Stage 研究的主要目的是根据 RECIST v1.1 确定在患有 ER/PR+/HER2(-) 转移性乳腺癌的患者中使用 Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后的总体反应率 (ORR)通过使用至少一种 CDK4/6 抑制剂的先前激素治疗和最多 2 次后续化疗治疗取得进展。 将筛选患者的基线抗 β 葡聚糖抗体水平（ABA；在外周血中测量）。 ABA 大于或等于 20 mcg/ml 且符合所有其他 I/E 标准的患者将被纳入。
该研究将招募 47 名患者，其中 23 名患者进入第一阶段。 如果第 1 阶段的 4 名或更多患者在治疗 12 周后有客观反应，则研究将进入第 2 阶段。总共 24 名患者将被纳入第 2 阶段，总人口为 47 人。 总体而言，必须在 10 名患者中观察到客观反应，才能宣布研究成功。
研究概览
详细说明
研究 PGG-BCA-2121 是一项多中心、开放标签的 2 期研究，研究对象为转移性乳腺癌患者，这些患者通过至少一种 CDK4/6 抑制剂的先前激素治疗和最多 2 次后续化疗治疗取得了进展。 所有患者均未使用免疫检查点抑制剂。
总共将招募 47 名 mBCA 患者接受 Imprime PGG 4 mg/kg 与 pembrolizumab 200mg 的联合治疗。 如果基线 ABA 水平大于或等于 20 mcg/mL (ABA+) 并且满足所有其他纳入/排除标准（在外周血中测量 ABA），则将筛选和登记患者。 将筛选大约 200 名患者（允许对 ABA 水平进行预/早期筛选）。
给药将以三周为周期进行。 在每个周期的第 1 天，所有患者将接受 Imprime PGG 4 mg/kg 静脉注射约 2-4 小时（根据体重），然后接受派姆单抗 200 mg，静脉注射超过 30 分钟。 在每个周期的第 8 天和第 15 天，患者将仅接受 Imprime PGG。 在第 1-3 周期开始 Imprime PGG 前约 30 分钟（此后由医生自行决定）将进行前用药（由方案定义）。 患者将根据确认的进展、安全事件或其他需要停药的管理原因给药；允许所有患者给药至多35个周期。
对于所有患者，将进行基线 CT/MRI。 第一次评估反应的扫描将在研究治疗开始后 12 周（第 5 周期前）进行，然后每 12 周进行一次，直至确认进展或停药。 在任何时候，如果患者的反应是进行性疾病 (PD)，则患者将额外服药 4-8 周（由医生决定），然后进行确认扫描。 如果该扫描显示疾病进展，则患者将进入整体生存监测。 反应将由 RECISTv1.1 评估，iRECIST 将由研究者仅用于患者的临床管理，如下所述。 所有扫描件都将在本地阅读并通过盲法中央审查。
在筛选时，将检索官方历史诊断病理学报告 +/- 档案组织（福尔马林固定石蜡包埋 [FFPE]）以确认 ER/PR 状态的历史诊断。 所有患者将在研究治疗开始后 6 周进行新获得的核心或切除活检。 强烈鼓励但不强制要求在基线和进展或治疗结束时进行新鲜活检。 优选地，活组织检查应该是非骨骼的，并且如果可行，优选未指定为目标或非目标的肝脏病变的活组织检查。 仅有骨转移 (BOM) 的患者不符合条件，除非此类病变具有明显的相关软组织成分，并且根据 RECIST 1.1 可测量。
将收集所有患者的血样用于安全监测和转化终点，详见活动时间表。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85719
- The University of Arizona Cancer Center
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Tucson、Arizona、美国、10032
- The University of Arizona Cancer Center - North Campus
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Colorado
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Denver、Colorado、美国、80045
- University of Colorado at Denver
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Florida
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami and Clinics -Sylvester Comprehensive Cancer Center
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Miami Beach、Florida、美国、33140
- Mt. Sinai (Miami)
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Tampa、Florida、美国、33612
- Moffitt Cancer Center
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、美国、70112
- Louisiana State University Health Sciences Center - New Orleans
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Minnesota
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Saint Louis Park、Minnesota、美国、55426
- HealthPartners Cancer Research Center
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64111
- St. Luke's Cancer Institute
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Montana
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Billings、Montana、美国、59102
- St. Vincent - Frontier Cancer Center
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、美国、87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columba University Medical Center
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Stony Brook、New York、美国、11794
- Stony Brook University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University- Sidney Kimmel Cancer Center
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38120
- Baptist Clinical Research Institute
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
- 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
历史上证实了转移性 ER/PR+/HER2(-) 亚型乳腺癌的组织学诊断
- HR+：雌激素受体和/或孕激素受体染色阳性，由≥1%的免疫反应性肿瘤细胞核表示
- HER2-：免疫组织化学分析表明 ≤10% 的肿瘤细胞无染色或微弱染色（IHC 评分为 0 至 1+）或双探针原位杂交分析呈阴性
- 在研究治疗开始前 90 天内通过 ELISA 测试确定的外周血 IgG 抗β-葡聚糖抗体 (ABA) 水平大于或等于 20 mcg/mL。
- 必须在至少一种激素疗法（AI 或 SERD）+ CDK 4/6 抑制剂（如果 PIK3CA 发生突变，则使用 alpelisib）和最多两线的既往化疗（即卡培他滨、紫杉烷类）方面取得进展。 （患者可能在接受任何数量的单独激素治疗或与小分子抑制剂（即 mTOR、PIK3CA、CDK 4/6 等）联合治疗后出现进展。）
- 在使用至少一种 CDK4/6 抑制剂进行雌激素靶向治疗后，已记录客观的影像学或临床疾病进展。
- 愿意提供存档组织样本，并对之前未照射过的肿瘤病变进行一次治疗核心或切除活检（福尔马林固定、石蜡包埋 [FFPE] 组织块优于载玻片）。
根据 RECIST v1.1 至少有一个放射学可测量的病灶，定义为通过 CT 扫描或 MRI 成像的最长直径至少 10 毫米并在注册前 28 天内通过成像获得的病灶。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
一种。注意：只有骨转移 (BOM) 的患者不符合资格，除非此类病变具有明显的相关软组织成分，并且根据 RECIST 1.1 可测量。
- 除了稳定的感觉神经病变（小于或等于 2 级）和脱发外，所有先前与治疗相关的毒性都已解决，严重程度为 1 级或更低。 如果患者接受了 > 30 Gy 的大手术或放射治疗，则必须从干预的毒性和/或并发症中恢复过来。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
- 由主治医师确定的预期寿命为 3 个月或更长。
- 在筛查 SARS-COV-2 RNA 时进行阴性 PCR 检测。
- 具有足够的器官功能（所有筛查实验室应在治疗开始前 10 天内进行）：
- 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
女性患者如果未怀孕、未哺乳且至少符合以下条件之一，则有资格参加
- 非育龄女性 (WOCBP)
- 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。
- 愿意并有能力遵守预定的访问（包括地理上的接近）、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。
排除标准：
如果患者出现以下情况，则必须将患者排除在试验之外：
- 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物的治疗).
- 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 患者必须已从所有辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
在研究第 1 天前 4 周内（或激酶抑制剂或其他短半衰期药物在 2 周内）或在前研究药物的 5 个半衰期内和研究后两周内接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗使用研究设备。
- 注意：由于之前的治疗，患者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变患者可能符合条件。 需要治疗或激素替代的内分泌相关 AE ≤ 2 级的患者可能符合条件。
- 注意：如果患者进行了大手术，则在开始研究干预之前，患者必须从手术和/或手术的任何并发症中充分恢复。
目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。
C。注意：已进入调查研究后续阶段的患者可以参加，只要在前一调查药物最后一次给药后 4 周即可。
在第一剂研究干预前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 笔记：
允许使用灭活疫苗。
- 进行过同种异体组织/实体器官移植。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内接受过输血（包括血小板或红细胞）或集落刺激因子（包括 G-CSF、GM-CSF 或重组促红细胞生成素）的输注。
- 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。
一种。注：不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、原位宫颈癌）患者。
- 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗在研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
- 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
- 之前接触过 Imprime PGG。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
- 有（非感染性）肺炎/间质性肺病病史需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 已知有活动性结核病史。
- 有已知的 HIV 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
有乙型肝炎（定义为 HBsAg 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染的已知病史。
一种。注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
- 在研究治疗开始前 ≤ 6 个月内患有具有临床意义的心血管疾病，例如不稳定型心绞痛、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征、有症状或不受控制的心律失常、充血性心力衰竭或任何 3 级或 4 级心脏病纽约心脏协会功能分类。
- 有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这会使患者在临床研究中禁忌。
- 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰患者配合研究要求的能力。
- 治疗前尿妊娠试验（72 小时内）呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，是否在预计的试验持续时间内进行母乳喂养或预期怀孕。
- 是研究者、研究人员或研究发起人的一级亲属。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：实验性的
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Imprime PGG 是一种可溶性 β-1,3/1,6 葡聚糖，从专有的酿酒酵母菌株的细胞壁中分离出来。
Imprime PGG 充当病原体相关分子模式 (PAMP)。
Imprime 将在每个 3 周治疗周期的第 1、8 和 15 天以 4 mg/kg 的剂量静脉输注 2 小时。
其他名称：
Pembrolizumab 是一种针对程序性死亡受体-1 蛋白的人源化单克隆抗体。
在 Imprime 输注后的每个 3 周治疗周期的第 1 天，将在 30 分钟内以 200 mg 的固定剂量静脉注射 Pembrolizumab。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总缓解率 (ORR)
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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使用 Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后 RECIST v1.1 的 ORR
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最后一位患者入组后 24 个月内
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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中位无进展生存期 (mPFS)
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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使用 Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后 RECIST v1.1 的 PFS
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最后一位患者入组后 24 个月内
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6、9、12、18 和 24 个月时的 PFS
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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使用 Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后 6、9、12、18 和 24 个月的 PFS（根据 RECIST v1.1）
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最后一位患者入组后 24 个月内
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中位总生存期 (mOS)
大体时间：最后一位患者入组后 48 个月内
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Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后的中位总生存期
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最后一位患者入组后 48 个月内
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6、9、12、18、24 个月的 OS 率
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后 6、9、12、18、24 个月的 OS 率
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最后一位患者入组后 24 个月内
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疾病控制率（DCR）
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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使用 Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后 RECIST v1.1 的疾病控制率
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最后一位患者入组后 24 个月内
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后 RECIST v1.1 的反应持续时间
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最后一位患者入组后 24 个月内
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Imprime PGG 与 pembrolizumab 联合使用的安全性概况
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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在使用 Imprime PGG + pembrolizumab 治疗后，Imprime PGG 与 pembrolizumab 联合使用的安全性概况
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最后一位患者入组后 24 个月内
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将肿瘤样本和外周血免疫细胞中免疫细胞激活标志物的变化与治疗结果相关联
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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将肿瘤样本和外周血免疫细胞中 CD86（免疫细胞亚群单核细胞、树突细胞）和 T 细胞活化（Ki-67、CD38 和 HLA-DR）的表型激活与通过流式细胞术和免疫组织化学 (IHC) 测量的治疗结果相关联).
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最后一位患者入组后 24 个月内
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将 PD-L1 状态和肿瘤免疫微环境的变化与治疗结果相关联
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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将 PD-L1 评分与 IHC 测量的 ORR、OS 和 PFS 相关联。
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最后一位患者入组后 24 个月内
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将血清抗β-葡聚糖抗体 (ABA) 水平与治疗结果相关联
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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将血清中的抗β-葡聚糖抗体 (ABA) 浓度与通过 ELISA 测量的 ORR、OS 和 PFS 相关联。
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最后一位患者入组后 24 个月内
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在选定的转移性乳腺癌亚群中关联治疗结果
大体时间：最后一位患者入组后 24 个月内
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将治疗结果与 ER/PR 阳性（在筛选和第 2 周期结束时通过 IHC 从肿瘤活检中评分）、先前的治疗线和/或综合病史相关联。
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最后一位患者入组后 24 个月内
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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