Follitropin Delta 个体剂量的真实世界证据

不孕症通常被定义为在 12 个月或更长时间的定期无保护性交后未能怀孕。 许多因素（年龄、妇科问题、生活方式因素）都可能导致不孕，并且可能涉及男性、女性或两者。

全球估计表明，发达国家 12 个月的不孕症患病率在 3.5% 到 16.7% 之间，全球 20-44 岁女性的患病率中位数为 9%。 最近的一项研究估计，1.9% 的 20 - 44 岁寻求生育的女性经历过原发性不孕症（无法活产）和 10.5% 的继发性不孕症（至少有一次活产）。 寻求任何不孕不育医疗的不孕夫妇比例从欠发达国家的51%到发达国家的56%不等，其中22%实际接受了不孕不育治疗。

在生育治疗中，使用重组或尿卵泡刺激素 (FSH) 和人促性腺激素 (hMG) 的控制性卵巢刺激 (COS) 旨在获得足够数量的合格卵母细胞，用于辅助生殖技术 (ART)，例如在体外受精 (IVF) 或胞浆内单精子注射 (ICSI)，对女性的风险最小。

卵巢反应受促性腺激素剂量的影响，但同一剂量的促性腺激素在不同患者之间存在很大差异。 卵巢储备功能低下的女性使用标准起始剂量的促性腺激素可能会导致卵巢反应不佳。 在卵巢储备高的女性中，相同的剂量可能会导致过度反应，因此会增加卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 等并发症的风险。 OHSS 是一种与促性腺激素使用相关的罕见但严重的并发症。 严重的 OHSS 发生在大约 1.4% 的所有 COS 周期中。

因此，个性化 COS 方案对于确保从刺激开始时给予适当的剂量至关重要，以降低因反应不佳而导致周期取消的风险，并最大限度地减少因反应过度而导致的医源性风险。使用可以预测卵巢反应的生物标志物外源性 FSH 刺激，已被广泛研究。 在不同的生物标志物中，抗苗勒管激素 (AMH) 的血清水平目前被认为是卵巢储备功能最强大的标志物。 此外，AMH 血清水平在月经周期期间表现出相对稳定性和一致性，因此可以在月经周期的任何时间进行测量。

2016 年 12 月，辉凌获得了欧盟委员会对商品名为 REKOVELLE® 的促卵泡激素 delta (FE 999049) 的上市许可，这是一种新型人类重组促卵泡激素 (rFSH)。 适应症是：“受控卵巢刺激，用于接受辅助生殖技术 (ART) 的女性的多个卵泡发育，例如体外受精 (IVF) 或胞浆内单精子注射 (ICSI) 周期。” 这是第一个根据女性血清 AMH 水平和体重采用个体化给药方案的 rFSH 治疗。

这种个体化给药方案是在使用药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 建模和模拟对 265 名 IVF/ICSI 患者进行的 2 期 AMH 分层试验中建立的。 与 Roche Diagnostics 合作开发了一种可靠的检测方法，以确保按照伴随诊断的标准对 AMH 水平进行可靠的评估。

Follitropin Delta 的疗效和安全性首先在 ESTHER-1（欧洲和世界其他地区人类 rFSH 循证刺激试验）3 期试验中进行了评估，该试验比较了基于 AMH 水平和体重的个体化 Follitropin Delta 剂量使用传统的 Follitropin Alfa (Gonal-F®) 剂量。 没有实现持续妊娠的患者可以继续进行 ESTHER-2 3 期试验，该试验评估了重复 COS 周期中的免疫原性。 3 期试验的结果表明，个体化 Follitropin Delta 在持续妊娠和持续着床率方面不劣于常规 Follitropin Alfa。 总体而言，接受个体化 Follitropin Delta 剂量治疗的女性更频繁地达到预先设定的最佳卵母细胞产量（8-14 个卵母细胞），极度卵巢反应的病例更少，并且对 OHSS 预防措施的需求减少。

III 期临床计划表明，REKOVELLE® 是一种有效且耐受性良好的受控卵巢刺激疗法。 然而，虽然临床试验提供了关于选定患者组在受控条件下药物疗效和安全性的重要信息，但仍需要更广泛的信息来探索如何在常规临床实践中使用 REKOVELLE® 的个体化给药方案，并研究其有效性和安全性真实世界条件下的 REKOVELLE®。