Echte Beweise für die individuelle Dosierung von Follitropin Delta

Unfruchtbarkeit wird oft definiert als das Ausbleiben einer Schwangerschaft nach 12 Monaten oder mehr regelmäßigen ungeschützten Geschlechtsverkehrs. Viele Faktoren (Alter, gynäkologische Probleme, Lebensstilfaktoren) können Unfruchtbarkeit verursachen und können den Mann, die Frau oder beide betreffen.

Globale Schätzungen gehen davon aus, dass die 12-Monats-Prävalenzrate von Unfruchtbarkeit in Industrieländern zwischen 3,5 % und 16,7 % lag, mit einer mittleren Prävalenz von 9 % weltweit für Frauen im Alter von 20 bis 44 Jahren. Eine kürzlich durchgeführte Studie schätzt, dass 1,9 % der kindersuchenden Frauen im Alter von 20 bis 44 Jahren an primärer Unfruchtbarkeit (keine Lebendgeburt) und 10,5 % an sekundärer Unfruchtbarkeit (mindestens eine Lebendgeburt) litten. Der Anteil der unfruchtbaren Paare, die medizinische Versorgung wegen Unfruchtbarkeit in Anspruch nehmen, reicht von 51 % in weniger entwickelten Ländern bis zu 56 % in entwickelten Ländern, und 22 % erhielten tatsächlich eine Unfruchtbarkeitsbehandlung.

Unter den Fertilitätsbehandlungen zielt die kontrollierte Ovarialstimulation (COS) mit rekombinantem oder urinärem follikelstimulierendem Hormon (FSH) und humanem Menotropin-Gonadotropin (hMG) darauf ab, eine ausreichende Anzahl kompetenter Oozyten zu erhalten, die für assistierte Reproduktionstechnologien (ART) wie z Vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) mit minimalem Risiko für die Frau.

Die Reaktion der Eierstöcke wird durch die Gonadotropin-Dosis beeinflusst, aber es gibt eine große Variabilität zwischen Patientinnen bei gleicher Gonadotropin-Dosis. Eine standardmäßige Anfangsdosis von Gonadotropin bei Frauen mit einer niedrigen ovariellen Reserve kann zu einer schlechten ovariellen Reaktion führen. Bei Frauen mit einer hohen ovariellen Reserve kann die gleiche Dosis zu einer übermäßigen Reaktion führen und daher das Risiko von Komplikationen wie dem ovariellen Überstimulationssyndrom (OHSS) erhöhen. OHSS ist eine seltene, aber kritische Komplikation im Zusammenhang mit der Anwendung von Gonadotropin. Ein schweres OHSS tritt in etwa 1,4 % aller COS-Zyklen auf.

Die Individualisierung von COS-Schemata ist daher entscheidend, um eine angemessene Dosierung vom Beginn der Stimulation an sicherzustellen, um das Risiko eines Zyklusabbruchs aufgrund eines schlechten Ansprechens zu verringern und die iatrogenen Risiken aufgrund eines übermäßigen Ansprechens zu minimieren. Die Verwendung von Biomarkern, die das Ansprechen der Eierstöcke vorhersagen können B. durch exogene FSH-Stimulation, wurde ausführlich untersucht. Unter den verschiedenen Biomarkern gilt der Serumspiegel des Anti-Müller-Hormons (AMH) derzeit als der robusteste Marker der ovariellen Reserve. Darüber hinaus zeigt der AMH-Serumspiegel während des Menstruationszyklus eine relative Stabilität und Konsistenz und kann daher zu jedem Zeitpunkt des Menstruationszyklus gemessen werden.

Im Dezember 2016 erhielt Ferring von der Europäischen Kommission die Marktzulassung für Follitropin Delta (FE 999049) unter dem Handelsnamen REKOVELLE®, einem neuen humanen rekombinanten FSH (rFSH). Die Indikation lautet: „Kontrollierte ovarielle Stimulation zur Entwicklung mehrerer Follikel bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktionstechnologie (ART) wie einer In-vitro-Fertilisation (IVF) oder einem intrazytoplasmatischen Spermieninjektionszyklus (ICSI) unterziehen.“ Dies ist die erste rFSH-Behandlung, die mit einem individualisierten Dosierungsschema verabreicht wird, das auf dem Serum-AMH-Spiegel einer Frau sowie ihrem Körpergewicht basiert.

Dieses individualisierte Dosierungsschema wurde in einer AMH-stratifizierten Phase-2-Studie etabliert, die an 265 IVF/ICSI-Patienten unter Verwendung von pharmakokinetischer (PK) und pharmakodynamischer (PD) Modellierung und Simulation durchgeführt wurde. In Zusammenarbeit mit Roche Diagnostics wurde ein robuster Assay entwickelt, um eine zuverlässige Bestimmung der AMH-Spiegel gemäß den für Begleitdiagnostika vorgesehenen Standards zu gewährleisten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Follitropin Delta wurde erstmals in der Phase-3-Studie ESTHER-1 (Evidence-based Stimulation Trial with Human rFSH in Europe and Rest of World) bewertet, in der die individualisierte Follitropin Delta-Dosierung basierend auf dem AMH-Spiegel und dem Körpergewicht verglichen wurde mit herkömmlicher Dosierung von Follitropin Alfa (Gonal-F®). Patientinnen, die keine anhaltende Schwangerschaft erreichten, konnten an der Phase-3-Studie ESTHER-2 teilnehmen, in der die Immunogenität in wiederholten COS-Zyklen bewertet wurde. Die Ergebnisse der Phase-3-Studien zeigten, dass individualisiertes Follitropin Delta dem konventionellen Follitropin Alfa bei andauernder Schwangerschaft und andauernden Einnistungsraten nicht unterlegen war. Insgesamt erreichten Frauen, die mit individualisierter Follitropin Delta-Dosierung behandelt wurden, häufiger die vorgegebene optimale Oozytenausbeute (8-14 Oozyten), mit weniger Fällen von extremen ovariellen Reaktionen und einem geringeren Bedarf an OHSS-Präventionsmaßnahmen.

Das klinische Phase-III-Programm hat gezeigt, dass REKOVELLE® eine wirksame und gut verträgliche Behandlung zur kontrollierten ovariellen Stimulation ist. Während klinische Studien entscheidende Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln unter kontrollierten Bedingungen bei einer ausgewählten Patientengruppe liefern, sind jedoch breitere Informationen erforderlich, um zu untersuchen, wie das individuelle Dosierungsschema von REKOVELLE® in der klinischen Routinepraxis angewendet wird, und um die Wirksamkeit und Sicherheit zu untersuchen von REKOVELLE® unter realen Bedingungen.