Venetoclax 联合 Blinatumomab 治疗复发/难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病成人患者复发/难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL)
Venetoclax 联合 Blinatumomab 免疫疗法治疗复发/难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 成年患者的开放标签 I/II 期研究
研究概览
详细说明
在一个周期后或在随后的周期后将患者转移到同种异体 HSCT 被认为是按照协议终止和过早治疗终止。
最后一次输注结束后 30 天将进行安全性随访。 治疗结束后 6 个月将进行疗效随访。 在计划进行 SCT 的患者中，可以在开始后续治疗之前的最晚时间点进行为期 30 天的安全访问。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Berlin、德国、12203
- Charite - Campus Benjamin Franklin
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Düsseldorf、德国、40225
- University Hospital Düsseldorf
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Erlangen、德国
- Universität Erlangen
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Essen、德国
- Universitätsklinikum Essen
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Hamburg、德国、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Heidelberg、德国、69120
- Universitatsklinikum Heidelberg
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Kiel、德国
- UKSH-Kiel
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Köln、德国、50937
- Universitätsklinikum Köln
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Leipzig、德国
- Universitätsklinik Leipzig
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Mannheim、德国
- Klinikum Mannheim
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München、德国、81675
- Klinikum rechts der Isar der TU Munchen
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Oldenburg、德国、26133
- Klinikum Oldenburg
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Stuttgart、德国
- Robert - Bosch - Krankenhaus
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Baden-Württemberg
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Tübingen、Baden-Württemberg、德国、72076
- Universitatsklinikum Tubingen
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Ulm、Baden-Württemberg、德国、89081
- Universitätsklinikum Ulm
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Hessen
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Frankfurt (Main)、Hessen、德国、60590
- University Hospital of Frankfurt (Main)
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Sachsen
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Dresden、Sachsen、德国、01307
- Universitätsklinikum Dresden
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 根据联邦、地方和机构指南的书面知情同意书。 患者必须在第一次筛查程序之前提供知情同意书
- 年龄 ≥ 18 岁
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2
- 免疫球蛋白/T 细胞受体基因重排的患者特异性分子 MRD 标记的可用性通过 PCR 评估，灵敏度至少为 10E-04
根据 WHO 分类，费城阴性、CD19 阳性 B 前体急性淋巴细胞白血病的诊断：
- 难治性 BCP-ALL 主要诱导治疗，包括至少三个周期的标准化疗
- 首次缓解期 < 12 个月的 BCP-ALL 未经治疗的首次复发或
- BCP-ALL 第二次或多次复发或难治性复发或
- 同种异体 HSCT 后任何时间 BCP-ALL 复发或
- 如果在 BCP-ALL 的第一次或第二次缓解中，免疫球蛋白/T 细胞受体基因重排的 MRD 标志物的阳性率大于 0.1%
育龄女性首次研究药物前 7 天的妊娠试验阴性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们至少满足以下标准之一：
- 绝经后（即自然闭经 12 个月或闭经 6 个月且血清 FSH > 40 U/ml
- 双侧卵巢切除术后伴或不伴子宫切除术后
- 持续和正确地应用 Pearl 指数 < 1% 的避孕方法（例如 植入物、长效制剂、口服避孕药、宫内节育器）从最初的研究药物给药到最后一次研究药物给药后至少 3 个月。 激素避孕方法必须始终与屏障方法（例如 避孕套）
- 禁欲
- 性伴侣输精管切除术
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 愿意参加德国成人 ALL 多中心研究组 (GMALL) 的注册
排除标准：
- 根据 WHO 分类诊断为费城阳性 BCP-ALL 的患者
- 根据 WHO 分类诊断为伯基特白血病的患者
- 髓外复发患者；接受非大块淋巴结（直径 < 7.5 厘米）受累
- 复发时有 CNS 受累的患者（由 CSF 分析确定）
- 复发时疑似或组织学证实睾丸受累的患者
- 目前患有任何类型的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史并可能累及中枢神经系统
- 费城阳性 BCP-ALL 患者仍在接受 TKI
- BH3 模拟物的先前或伴随治疗
- 先前使用抗 CD19 治疗，除非在 MRD 阳性环境中进行（即骨髓原始细胞≤ 5%）
- 在研究药物首次给药前 7 天内接受以下任何一种治疗：强细胞色素 P450 3A (CYP3A) 抑制剂、中度或强 CYP3A 诱导剂
- 在研究药物首次给药前 3 天内摄入以下任何一种：葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙或杨桃
- 在方案规定的治疗开始前 2 周内出现移植物抗宿主病 (GvHD) 和/或服用免疫抑制药物
- 在第 1 周期第 1 天之前 ≤ 2 周或在第 1 周期第 1 天之前 4 周接受放疗、化疗（前期治疗除外）或免疫疗法或任何其他抗癌疗法。
- 研究药物首次给药后 2 周内进行过大手术
- 怀孕或哺乳期患者
- 研究者认为可能危及患者安全的任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍
心血管功能不稳定：
- 有症状的缺血，或
- 不受控制的临床显着传导异常（不排除 1 度房室传导阻滞或无症状的 LAFB/RBBB），或
- NYHA 等级≥3 的充血性心力衰竭 (CHF)，或
- 3 个月内发生心肌梗塞 (MI)
- 有临床意义的不受控制情况的证据，包括但不限于：不受控制和/或活动性全身感染（病毒、细菌或真菌）、需要治疗的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。 注意：具有先前接种 HBV 疫苗的血清学证据的受试者（即 乙型肝炎表面 (HBs) 抗原阴性、抗 HBs 抗体 (anti-HBs) 阳性和抗乙型肝炎核心 (HBc) 抗体阴性）或来自静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 或输血的抗 HBc 抗体阳性可能参与。
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（不需要进行 HIV 检测）
- 无法吞咽药片的患者、吸收不良综合征患者或可能干扰研究治疗药物吸收的任何其他胃肠道疾病或胃肠道功能障碍患者
- 根据当地实验室参考范围，足够的肝功能如下：天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3.0X ULN，胆红素≤1.5 x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性）
- 严重肾功能不全：估计肌酐清除率 < 20 mL/min，在 24 小时尿液中测量或使用 Cockroft 和 Gault 公式计算
- 临床相关中枢神经系统病变的病史或存在，例如癫痫、儿童或成人癫痫发作、轻瘫、失语症、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病。 复发时控制的 CNS 白血病病史可纳入本研究。
方案指定治疗开始前 5 年内除 ALL 以外的恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
- 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，入组前 2 年没有已知的活动性疾病，并且主治医师认为复发风险较低，包括
- 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
- 没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗
- 没有疾病证据的原位乳腺导管癌得到充分治疗
- 没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变。
- 当前自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史可能累及中枢神经系统
- 研究治疗开始前 2 周内接种活疫苗
- 已知对免疫球蛋白或研究药物制剂的任何其他成分过敏
- 受试者已知对免疫球蛋白或给药期间要施用的任何产品或成分敏感。
- 目前正在接受另一项研究设备或药物研究的治疗，或自结束另一项研究设备或药物研究的治疗后不到 30 天。 三十天是从协议指定治疗的第 1 天开始计算的
- 据受试者和研究者所知，受试者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，包括后续访问，和/或遵守所有要求的研究程序。
- 研究者认为对受试者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成的任何其他具有临床意义的障碍、病症或疾病（上述除外）的病史或证据。
具有生育潜力的女性，定义为所有生理上有能力怀孕的女性，除非她们至少满足以下标准之一：
- 绝经后（即自然闭经 12 个月或闭经 6 个月且血清 FSH > 40 U/ml
- 双侧卵巢切除术后伴或不伴子宫切除术后
- 持续和正确地应用 Pearl 指数 < 1% 的避孕方法（例如 植入物、长效制剂、口服避孕药、宫内节育器）从最初的研究药物给药到最后一次研究药物给药后至少 3 个月。 激素避孕方法必须始终与屏障方法（例如 避孕套）
- 禁欲
- 性伴侣输精管切除术
- 男性有生育潜力的女性伴侣，并且在接受方案指定的治疗时不愿意使用 2 种高效的避孕方法，并且在方案指定的最后一剂治疗后至少再服用 3 个月
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：血液学复发
根据 WHO 分类，Ph 阴性、CD19 阳性 B 前体急性淋巴细胞白血病的诊断：
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所有血液学复发的患者将额外接受 Blinatumomab 免疫治疗（第一个周期：第 1 天 9 ug/d c.i.v. 至第 7 天和 28 ug/d c.iv. 第 8 天至第 28 天；第二个周期：28 ug/d c.iv. 第 1 天至 d28) 以六周为周期（4 周使用 Blinatumomab，2 周停用 Blinatumomab）。 所有发生分子复发的患者将另外接受 28 ug/d c.iv 的 Blinatumomab 免疫治疗。在第 1 天至第 28 天以六周为一个周期（4 周服用 Blinatumomab，2 周停用 Blinatumomab。） 符合第二周期条件的患者不得接受独立于复发类型的 Blinatumomab 起始剂量。
其他名称：
在研究的第一阶段，所有符合条件的患者将在第一个周期的第 -7 天至 -1 天（Venetoclax 剂量滴定）接受增加剂量的 Venetoclax，并以预先指定的目标剂量（TD，p.o.，一次）连续给药 Venetoclax每天，d1 至 d42）以六周为一个周期，最多两个周期。 在研究的第二阶段，所有符合条件的患者将在六周的周期内接受推荐的第二阶段剂量（RP2D），最多两个周期。 RP2D 将是 MTD。 符合第二个周期条件的患者不得接受独立于复发类型的 Venetoclax 剂量滴定。
其他名称：
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实验性的：分子复发
根据 WHO 分类，Ph 阴性、CD19 阳性 B 前体急性淋巴细胞白血病的诊断： - 如果在 BCP-ALL 的第一次或第二次缓解中，免疫球蛋白/T 细胞受体基因重排的 MRD 标志物的阳性率大于 0.01% |
所有血液学复发的患者将额外接受 Blinatumomab 免疫治疗（第一个周期：第 1 天 9 ug/d c.i.v. 至第 7 天和 28 ug/d c.iv. 第 8 天至第 28 天；第二个周期：28 ug/d c.iv. 第 1 天至 d28) 以六周为周期（4 周使用 Blinatumomab，2 周停用 Blinatumomab）。 所有发生分子复发的患者将另外接受 28 ug/d c.iv 的 Blinatumomab 免疫治疗。在第 1 天至第 28 天以六周为一个周期（4 周服用 Blinatumomab，2 周停用 Blinatumomab。） 符合第二周期条件的患者不得接受独立于复发类型的 Blinatumomab 起始剂量。
其他名称：
在研究的第一阶段，所有符合条件的患者将在第一个周期的第 -7 天至 -1 天（Venetoclax 剂量滴定）接受增加剂量的 Venetoclax，并以预先指定的目标剂量（TD，p.o.，一次）连续给药 Venetoclax每天，d1 至 d42）以六周为一个周期，最多两个周期。 在研究的第二阶段，所有符合条件的患者将在六周的周期内接受推荐的第二阶段剂量（RP2D），最多两个周期。 RP2D 将是 MTD。 符合第二个周期条件的患者不得接受独立于复发类型的 Venetoclax 剂量滴定。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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I 期/第 1 部分：最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：通过研究第一部分完成，预计 1 年后
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第 I 部分剂量递增部分的主要终点是最大耐受剂量 (MTD)。 Venetoclax 和 Blinatumomab 的组合将在 3+3 设计中评估耐受性。 在 3+3 设计中，三名患者将组成一个队列。 每个队列将在预先定义的剂量递增步骤中接受更高累积剂量的 Venetoclax（见下表）。 如果一名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)，则队列将扩大至六名患者。 如果这 6 名患者中有两名或更多患者出现 DLT，则下一个较低的 Venetoclax 剂量将定义为最大耐受剂量 (MTD)。 如果 0/3 或 |
通过研究第一部分完成，预计 1 年后
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II 期/第 2 部分：完全分子缓解率 (Mol-CR)
大体时间：一个疗程后（最多43天）
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第二部分扩展部分的主要疗效指标将是 Blinatumomab 和 Venetoclax 一个周期后的完全分子缓解率 (Mol-CR)。 - Mol-CR 定义为 MRD 阴性，灵敏度至少为 10E-04 疾病状态将在第 1 周期结束时通过骨髓和外周血分析进行评估。在研究中随时需要进行骨髓穿刺以防外周血血液分析对疾病的进展是可疑的。 |
一个疗程后（最多43天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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复合完全缓解率 (cCR)
大体时间：直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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复合完全缓解率 (cCR)，包括没有完全血液学再生 (CRh) 的 CR 和一个治疗周期后外周血细胞计数 (CRi) 不完全恢复的 CR
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直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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总缓解率 (ORR)
大体时间：直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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总缓解率 (ORR)，包括 CR 率、CRh、CRi 和部分缓解率 (PR)
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直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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缓解期
大体时间：在 EOT 后 1 年和 2 年
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1 年和 2 年缓解持续时间的中位数和概率
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在 EOT 后 1 年和 2 年
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无事件生存 (EFS)
大体时间：在 EOT 后 1 年和 2 年
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o EFS 时间将从开始按方案治疗 (C1D-7) 到 (a) 疾病评估表明在达到 CR/CRh/CRi 后复发或 (b) 疾病评估表明在 1 年后出现难治性疾病的日期计算或两个周期或 (c) 死亡，以先发生者为准。 如果适用，所有在第一个周期后未能达到 CR/CRh/CRi 的受试者将在两个周期后重新评估。 在分析时存活且无复发的受试者将在他们最后的疾病评估日期被审查。 |
在 EOT 后 1 年和 2 年
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总生存期（OS）
大体时间：在 EOT 后 1 年和 2 年
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中位 OS 时间将从开始按协议治疗 (C1D-7) 到因任何原因死亡的时间计算。
在分析时仍然活着的受试者将在最后一次已知活着的日期被审查。
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在 EOT 后 1 年和 2 年
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总缓解率 (ORR)
大体时间：一个疗程后（最多43天）
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包括 CR、CRh、CRi 和部分缓解 (PR) o PR 定义为骨髓中 5% < 原始细胞 < 20%，没有疾病迹象，外周血细胞计数部分恢复（即 血小板 > 50.000/μl，ANC > 500/μl） |
一个疗程后（最多43天）
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与 Blinatumomab 单药疗法相比的 CR 率
大体时间：一个疗程后（最多43天）
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CR 率与单独使用 Blinatumomab 治疗的历史队列相比，使用倾向评分进行治疗加权逆概率（IPTW）
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一个疗程后（最多43天）
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MRD 反应持续时间
大体时间：直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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连续 MRD 反应和完全 MRD 反应的概率以及 MRD 反应的持续时间
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直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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生活质量的测量
大体时间：直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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在治疗期间的不同时间点使用 EORTC 仪器（EORTC QLQ C30 和 EQ-5D）测量生活质量
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直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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同种异体干细胞移植率
大体时间：直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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接受同种异体干细胞移植的患者比例
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直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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复发定位
大体时间：直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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不同复发部位的频率与总血液学复发的比例
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直至随访结束（EOT 后最多 6 个月）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗实现1
大体时间：直到治疗结束（最多 1+12 周）
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治疗中断的发生率
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直到治疗结束（最多 1+12 周）
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处理实现2
大体时间：直到治疗结束（最多 1+12 周）
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总剂量减少
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直到治疗结束（最多 1+12 周）
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治疗实现3
大体时间：直到治疗结束（最多 1+12 周）
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总治疗中断
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直到治疗结束（最多 1+12 周）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Nicola Goekbuget, MD、GMALL-Study-Group
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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