Венетоклакс в дополнение к Блинатумомабу у взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с предшественником В-клеток Рецидивирующий/рефрактерный острый лимфобластный лейкоз с предшественником В-клеток (BCP-ALL)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами. Пациент должен дать информированное согласие до первой процедуры скрининга.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
4. Наличие специфических для пациента молекулярных MRD-маркеров реаранжировок генов иммуноглобулинов/рецепторов Т-клеток, оцененных с помощью ПЦР с чувствительностью не менее 10E-04

5. Диагноз филадельфийско-негативного, CD19-положительного В-прекурсорного острого лимфобластного лейкоза по классификации ВОЗ:

   • Рефрактерный BCP-ALL к первичной индукционной терапии, включая не менее трех циклов стандартной химиотерапии
   • Нелеченый первый рецидив BCP-ALL с продолжительностью первой ремиссии < 12 месяцев или
   • Второй или более рецидив BCP-ALL или рефрактерный рецидив или
   • Рецидив BCP-ALL в любое время после аллогенной ТГСК или
6. Положительный результат маркера MRD реаранжировки гена иммуноглобулина/рецептора Т-клеток более 0,1% при первой или второй ремиссии BCP-ALL

7. Отрицательный тест на беременность менее чем за 7 дней до приема первого исследуемого препарата у женщин детородного возраста, определяемых как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

   1. Постменопаузальный (т.е. 12 месяцев естественной аменореи или 6 месяцев аменореи с уровнем ФСГ в сыворотке > 40 ЕД/мл)
   2. Послеоперационный период после двусторонней овариэктомии с гистерэктомией или без нее
   3. Постоянное и правильное применение метода контрацепции с индексом Перля < 1% (например, имплантаты, депо, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали) с момента первоначального введения исследуемого препарата и по крайней мере через 3 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. Гормональный метод контрацепции всегда должен сочетаться с барьерным методом (например, презерватив)
   4. Половое воздержание
   5. Вазэктомия полового партнера
8. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
9. Готовность участвовать в реестре Немецкой многоцентровой исследовательской группы по ОЛЛ у взрослых (GMALL)

Критерий исключения:

1. Пациенты с диагнозом Филадельфия положительный BCP-ALL по классификации ВОЗ
2. Пациенты с диагнозом лейкемия Беркитта по классификации ВОЗ
3. Пациенты с экстрамедуллярным рецидивом; Необъемное поражение лимфатических узлов (диаметром < 7,5 см) будет признано
4. Пациенты с поражением ЦНС при рецидиве (согласно анализу ЦСЖ)
5. Пациенты с подозрением или гистологически подтвержденным поражением яичек при рецидиве
6. Текущее аутоиммунное заболевание любого типа или аутоиммунное заболевание в анамнезе с потенциальным поражением ЦНС
7. Пациенты с филадельфийско-положительным BCP-ALL, продолжающие получать ИТК
8. Предыдущая или сопутствующая терапия миметиками BH3
9. Предшествующая терапия анти-CD19 терапией, если только она не проводилась в условиях МОБ-положительного результата (т. е. при бластах костного мозга ≤ 5%).
10. Лечение любым из следующих препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата: сильные ингибиторы цитохрома P450 3A (CYP3A), умеренные или сильные индукторы CYP3A.
11. Прием любого из следующих продуктов в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата: грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины или карамбола.
12. Наличие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и/или прием иммунодепрессантов в течение 2 недель до начала терапии, указанной в протоколе.
13. Лучевая терапия, химиотерапия (за исключением префазной терапии), иммунотерапия или любая другая противораковая терапия ≤ 2 недель до цикла 1, день 1, или радиоиммунотерапия за 4 недели до цикла 1, день 1.
14. Серьезная операция в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
15. Пациенты, которые беременны или кормят грудью
16. Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента.

17. Нестабильная сердечно-сосудистая функция:

    • Симптоматическая ишемия или
    • Неконтролируемые клинически значимые нарушения проводимости (АВ-блокада 1-й степени или бессимптомная БЛНПГ/БПНПГ не будут исключены), или
    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса NYHA ≥3 или
    • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 3 месяцев
18. Доказательства клинически значимого неконтролируемого состояния (состояний), включая, помимо прочего: неконтролируемую и/или активную системную инфекцию (вирусную, бактериальную или грибковую), хронический вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС), требующий лечения. Примечание: субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против ВГВ (т. поверхностный антиген гепатита В (HBs) отрицательный, анти-HBs антитела (анти-HBs) положительный и антигепатит B ядерный (HBc) антитела отрицательный) или положительные анти-HBc антитела от внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) или переливания крови могут участвовать.
19. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не требуется)
20. Пациенты, которые не могут глотать таблетки, пациенты с синдромом мальабсорбции или любым другим заболеванием ЖКТ или дисфункцией ЖКТ, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
21. Адекватная функция печени в соответствии с местным лабораторным референтным диапазоном: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) < 3,0 х ВГН, билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением случаев, когда повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или внепеченочного происхождения)
22. Тяжелая почечная дисфункция: расчетный клиренс креатинина < 20 мл/мин, измеренный в 24-часовой моче или рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта.
23. История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги у детей или взрослых, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз. В это исследование может быть включена история лейкемии ЦНС, которая контролируется при рецидиве.

24. Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме ОЛЛ, в течение 5 лет до начала терапии, указанной в протоколе, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение 2 лет до включения в исследование и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива, включая
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома протоков молочной железы in situ без признаков заболевания
    • Простатическая интраэпителиальная неоплазия без признаков рака предстательной железы.
25. Текущее аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе с потенциальным поражением ЦНС
26. Живая вакцинация в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
27. Известная гиперчувствительность к иммуноглобулинам или любому другому компоненту исследуемого лекарственного препарата.
28. Субъект имеет известную чувствительность к иммуноглобулинам или любому из продуктов или компонентов, которые будут вводиться во время дозирования.
29. В настоящее время проходит лечение с помощью другого исследуемого устройства или исследования препарата или прошло менее 30 дней с момента окончания лечения с использованием другого исследуемого устройства или исследования(ий) препарата. Тридцать дней отсчитываются от 1-го дня терапии, указанной в протоколе.
30. Субъект, вероятно, будет недоступен для завершения всех требуемых протоколом визитов или процедур исследования, включая последующие визиты, и/или для соблюдения всех необходимых процедур исследования, насколько это известно субъекту и исследователю.
31. История или доказательства любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением перечисленных выше), которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.

32. Женщина детородного возраста, определяемая как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не отвечают хотя бы одному из следующих критериев:

    • Постменопаузальный (т.е. 12 месяцев естественной аменореи или 6 месяцев аменореи с уровнем ФСГ в сыворотке > 40 ЕД/мл)
    • Послеоперационный период после двусторонней овариэктомии с гистерэктомией или без нее
    • Постоянное и правильное применение метода контрацепции с индексом Перля < 1% (например, имплантаты, депо, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали) с момента первоначального введения исследуемого препарата и по крайней мере через 3 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. Гормональный метод контрацепции всегда должен сочетаться с барьерным методом (например, презерватив)
    • Половое воздержание
    • Вазэктомия полового партнера
33. Мужчина, у которого есть партнерша с детородным потенциалом, и который не желает использовать 2 высокоэффективные формы контрацепции во время лечения, указанного в протоколе, и в течение как минимум дополнительных 3 месяцев после последней дозы терапии, указанной в протоколе.