Venetoclax utöver Blinatumomab hos vuxna patienter med recidiverande/refraktär B-cellprekursor Akut lymfoblastisk leukemi Återfall/refraktär B-cellsprekursor Akut lymfoblastisk leukemi (BCP-ALL)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer. Patienten måste lämna ett informerat samtycke innan det första screeningförfarandet
2. Ålder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2
4. Tillgängligheten av patientspecifika molekylära MRD-markörer för immunglobulin/T-cellreceptorgenomläggningar som bedöms med PCR med en känslighet på minst 10E-04

5. Diagnos av Philadelphia negativ, CD19-positiv B-prekursor akut lymfatisk leukemi enligt WHO-klassificering:

   • Refraktär BCP-ALL till primär induktionsterapi, inklusive minst tre cykler av standardkemoterapi
   • Obehandlat första återfall av BCP-ALL med första remissionsvaraktighet < 12 månader eller
   • Andra eller större återfall av BCP-ALL eller refraktärt återfall eller
   • Återfall av BCP-ALL när som helst efter allogen HSCT eller
6. Positivitet av MRD-markör för immunglobulin/T-cellreceptorgenomläggningar på mer än 0,1 % om i första eller andra remission av BCP-ALL

7. Negativt graviditetstest < 7 dagar före första studieläkemedlet hos kvinnor i fertil ålder, definierat som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte uppfyller minst ett av följande kriterier:

   1. Postmenopausal (dvs. 12 månaders naturlig amenorré eller 6 månaders amenorré med serum FSH > 40 U/ml
   2. Postoperativ efter bilateral ovariektomi med eller utan hysterektomi
   3. Kontinuerlig och korrekt tillämpning av en preventivmetod med ett Pearl-index på < 1 % (t.ex. implantat, depåer, orala preventivmedel, intrauterin enhet) från initial administrering av studieläkemedlet till minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. En hormonell preventivmetod måste alltid kombineras med en barriärmetod (t. kondom)
   4. Sexuell avhållsamhet
   5. Vasektomi av sexpartnern
8. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
9. Villighet att delta i registret för den tyska multicenterstudiegruppen för vuxna ALL (GMALL)

Exklusions kriterier:

1. Patienter med diagnosen Philadelphia positiv BCP-ALL enligt WHO-klassificering
2. Patienter med diagnosen Burkitts leukemi enligt WHO-klassificering
3. Patienter med extramedullärt återfall; icke-bulkig lymfkörtel (< 7,5 cm diameter) kommer att accepteras
4. Patienter med CNS-engagemang vid återfall (bestämt av CSF-analys)
5. Patienter med misstänkt eller histologiskt bekräftad testikelpåverkan vid återfall
6. Aktuell autoimmun sjukdom av något slag eller historia av autoimmun sjukdom med potentiell CNS-inblandning
7. Patienter med Philadelphia-positiv BCP-ALL som fortfarande får TKI
8. Tidigare eller samtidig behandling med BH3-härmare
9. Tidigare terapi med anti-CD19-terapi, såvida den inte administreras i MRD-positiv miljö (d.v.s. med benmärgsblaster ≤ 5 %)
10. Behandling med något av följande inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: starka cytokrom P450 3A (CYP3A)-hämmare, måttliga eller starka CYP3A-inducerare
11. Intag av något av följande inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner eller stjärnfrukt
12. Förekomst av Graft-versus-Host Disease (GvHD) och/eller på immunsuppressiv medicin inom 2 veckor före start av protokollspecificerad behandling
13. Strålning, kemoterapi (med undantag för prefasterapi) eller immunterapi eller annan anticancerterapi ≤ 2 veckor före cykel 1 dag 1 eller radioimmunterapi 4 veckor före cykel 1 dag 1.
14. Stor operation inom 2 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
15. Patienter som är gravida eller ammar
16. Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet

17. Instabil kardiovaskulär funktion:

    • Symtomatisk ischemi, eller
    • Okontrollerade kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (1:a gradens AV-block eller asymtomatisk LAFB/RBBB kommer inte att uteslutas), eller
    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) av NYHA klass ≥3, eller
    • Myokardinfarkt (MI) inom 3 månader
18. Bevis på kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till: Okontrollerad och/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp), kronisk hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) som kräver behandling. Obs: försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV (dvs. hepatit B yta (HBs) antigen negativ-, anti-HBs antikropp (anti-HBs) positiv och anti-hepatit B kärna (HBc) antikropp negativ) eller positiv anti-HBc antikropp från intravenösa immunglobuliner (IVIG) eller blodtransfusioner kan delta.
19. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV-testning krävs inte)
20. Patienter som inte kan svälja tabletter, patienter med malabsorptionssyndrom eller någon annan GI-sjukdom eller GI-dysfunktion som kan störa absorptionen av studiebehandlingen
21. Tillräcklig leverfunktion per lokalt laboratoriereferensintervall enligt följande: Aspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALT) < 3,0X ULN, Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte bilirubinökningen beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)
22. Allvarlig njurdysfunktion: uppskattat kreatininclearance på < 20 ml/min, mätt i 24 timmars urin eller beräknat med formeln Cockroft och Gault
23. Historik eller förekomst av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, barndoms- eller vuxenanfall, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos. Historik av CNS-leukemi som kontrolleras vid återfall kan inkluderas i denna studie.

24. Historik av annan malignitet än ALL inom 5 år före start av protokollspecificerad behandling med undantag av:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i 2 år före inskrivningen och upplevs ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren, inklusive
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat bröstcancer in situ utan tecken på sjukdom
    • Prostatisk intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer.
25. Aktuell autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom med potentiell CNS-inblandning
26. Levande vaccination inom 2 veckor före start av studiebehandling
27. Känd överkänslighet mot immunglobuliner eller mot någon annan komponent i studieläkemedlets formulering
28. Patient har känd känslighet för immunglobuliner eller någon av de produkter eller komponenter som ska administreras under dosering.
29. Får för närvarande behandling i en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie eller mindre än 30 dagar efter avslutad behandling med en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r). Trettio dagar beräknas från dag 1 av protokollspecificerad terapi
30. Försökspersonen kommer sannolikt inte att vara tillgänglig för att slutföra alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll, inklusive uppföljningsbesök, och/eller för att följa alla erforderliga studieprocedurer efter bästa kunskap om försökspersonen och utredaren.
31. Historik eller bevis på någon annan kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom (med undantag för de som beskrivs ovan) som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en risk för patientsäkerheten eller störa studieutvärderingen, procedurerna eller slutförandet.

32. Kvinna i fertil ålder, definierad som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte uppfyller minst ett av följande kriterier:

    • Postmenopausal (dvs. 12 månaders naturlig amenorré eller 6 månaders amenorré med serum FSH > 40 U/ml
    • Postoperativ efter bilateral ovariektomi med eller utan hysterektomi
    • Kontinuerlig och korrekt tillämpning av en preventivmetod med ett Pearl-index på < 1 % (t.ex. implantat, depåer, orala preventivmedel, intrauterin enhet) från initial administrering av studieläkemedlet till minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. En hormonell preventivmetod måste alltid kombineras med en barriärmetod (t. kondom)
    • Sexuell avhållsamhet
    • Vasektomi av sexpartnern
33. Man som har en kvinnlig partner i fertil ålder och inte är villig att använda 2 mycket effektiva former av preventivmedel under behandling enligt protokoll och i minst ytterligare 3 månader efter den sista dosen av protokollspecifik terapi.