Venetoclax zusätzlich zu Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Zell-Vorstufe, akuter lymphoblastischer Leukämie Rezidivierter/refraktärer B-Zell-Vorstufe, akuter lymphoblastischer Leukämie (BCP-ALL)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien. Der Patient muss vor dem ersten Screening-Verfahren seine informierte Einwilligung erteilen
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2
4. Verfügbarkeit patientenspezifischer molekularer MRD-Marker von Immunglobulin/T-Zell-Rezeptor-Genumlagerungen, wie durch PCR mit einer Sensitivität von mindestens 10E-04 bewertet

5. Diagnose einer Philadelphia-negativen, CD19-positiven akuten lymphoblastischen B-Vorläufer-Leukämie nach WHO-Klassifikation:

   • Refraktäre BCP-ALL bis zur primären Induktionstherapie, einschließlich mindestens drei Zyklen Standard-Chemotherapie
   • Unbehandelter erster Rückfall von BCP-ALL mit erster Remissionsdauer < 12 Monate oder
   • Zweiter oder größerer Rückfall von BCP-ALL oder refraktärer Rückfall oder
   • Rückfall von BCP-ALL jederzeit nach allogener HSCT oder
6. Positivität des MRD-Markers für Immunglobulin/T-Zell-Rezeptor-Genumlagerungen von mehr als 0,1 % bei erster oder zweiter Remission von BCP-ALL

7. Negativer Schwangerschaftstest < 7 Tage vor dem ersten Studienmedikament bei Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie erfüllen mindestens eines der folgenden Kriterien:

   1. Postmenopausal (d.h. 12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 U/ml
   2. Postoperativ nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie
   3. Kontinuierliche und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit einem Pearl-Index von < 1 % (z. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar) von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Eine hormonelle Verhütungsmethode muss immer mit einer Barrieremethode (z. Kondom)
   4. Sexuelle Abstinenz
   5. Vasektomie des Sexualpartners
8. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
9. Bereitschaft zur Teilnahme am Register der German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL)

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Philadelphia-positiver BCP-ALL-Diagnose gemäß WHO-Klassifikation
2. Patienten mit der Diagnose Burkitt-Leukämie gemäß WHO-Klassifikation
3. Patienten mit extramedullärem Rückfall; Nicht voluminöse Lymphknoten (< 7,5 cm Durchmesser) werden akzeptiert
4. Patienten mit ZNS-Beteiligung beim Rückfall (wie durch CSF-Analyse bestimmt)
5. Patienten mit vermuteter oder histologisch bestätigter Hodenbeteiligung beim Rezidiv
6. Aktuelle Autoimmunerkrankung jeglicher Art oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte mit möglicher ZNS-Beteiligung
7. Patienten mit Philadelphia-positiver BCP-ALL erhalten weiterhin TKI
8. Vorherige oder gleichzeitige Therapie mit BH3-Mimetika
9. Vorherige Therapie mit einer Anti-CD19-Therapie, es sei denn, sie wurde in einem MRD-positiven Setting verabreicht (d. h. mit Knochenmarkblasten ≤ 5 %)
10. Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: starke Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitoren, moderate oder starke CYP3A-Induktoren
11. Einnahme eines der folgenden Produkte innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen oder Sternfrucht
12. Vorhandensein einer Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) und/oder einer immunsuppressiven Medikation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der protokollspezifischen Therapie
13. Bestrahlung, Chemotherapie (mit Ausnahme der Vorphasentherapie) oder Immuntherapie oder jede andere Krebstherapie ≤ 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder Radioimmuntherapie 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.
14. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
15. Schwangere oder stillende Patientinnen
16. Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden könnte

17. Instabile Herz-Kreislauf-Funktion:

    • Symptomatische Ischämie, oder
    • Unkontrollierte klinisch signifikante Überleitungsanomalien (AV-Block 1. Grades oder asymptomatischer LAFB/RBBB werden nicht ausgeschlossen) oder
    • Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klasse ≥3 oder
    • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten
18. Hinweise auf klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze), chronisches Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), die eine Behandlung erfordern. Hinweis: Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) negativ, Anti-HBs-Antikörper (Anti-HBs) positiv und Anti-Hepatitis-B-Kern (HBc)-Antikörper negativ) oder positive Anti-HBc-Antikörper aus intravenösen Immunglobulinen (IVIG) oder Bluttransfusionen können teilnehmen.
19. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht erforderlich)
20. Patienten, die keine Tabletten schlucken können, Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen GI-Erkrankungen oder GI-Dysfunktionen, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
21. Angemessene Leberfunktion gemäß lokalem Laborreferenzbereich wie folgt: Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) < 3,0 x ULN, Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
22. Schwere Nierenfunktionsstörung: geschätzte Kreatinin-Clearance von < 20 ml/min, gemessen im 24-Stunden-Urin oder berechnet nach der Formel von Cockroft und Gault
23. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Anfälle im Kindes- oder Erwachsenenalter, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose. ZNS-Leukämie in der Vorgeschichte, die bei einem Rückfall kontrolliert wurde, kann in diese Studie aufgenommen werden.

24. Vorgeschichte anderer Malignität als ALL innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der protokollspezifischen Therapie mit Ausnahme von:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit behandelt wurde, die 2 Jahre vor der Einschreibung vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Risiko für ein Wiederauftreten angesehen wurde, einschließlich
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Prostata intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs.
25. Aktuelle Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit möglicher ZNS-Beteiligung
26. Lebendimpfung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
27. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline oder einen anderen Bestandteil der Formulierung des Studienarzneimittels
28. Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen oder einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen.
29. Gegenwärtig Behandlung in einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie oder weniger als 30 Tage seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie(n). Dreißig Tage werden ab Tag 1 der protokollspezifischen Therapie berechnet
30. Der Proband ist wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abzuschließen und / oder alle erforderlichen Studienverfahren nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfarztes einzuhalten.
31. Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung, -verfahren oder -abschluss beeinträchtigen würden.

32. Frau im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, es sei denn, sie erfüllen mindestens eines der folgenden Kriterien:

    • Postmenopausal (d.h. 12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 U/ml
    • Postoperativ nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie
    • Kontinuierliche und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit einem Pearl-Index von < 1 % (z. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar) von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Eine hormonelle Verhütungsmethode muss immer mit einer Barrieremethode (z. Kondom)
    • Sexuelle Abstinenz
    • Vasektomie des Sexualpartners
33. Mann, der eine Partnerin im gebärfähigen Alter hat und nicht bereit ist, 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, während er eine protokollspezifische Therapie erhält und für mindestens weitere 3 Monate nach der letzten Dosis der protokollspezifischen Therapie