Venetoclax además de blinatumomab en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en recaída/refractaria Leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en recaída/refractaria (BCP-ALL)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales. El paciente debe dar su consentimiento informado antes del primer procedimiento de detección.
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2
4. Disponibilidad de marcadores moleculares MRD específicos del paciente de reordenamientos del gen del receptor de inmunoglobulina/células T evaluados mediante PCR con una sensibilidad de al menos 10E-04

5. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores B CD19 positivo, Filadelfia negativo según la clasificación de la OMS:

   • BCP-ALL refractario a la terapia de inducción primaria, incluidos al menos tres ciclos de quimioterapia estándar
   • Primera recaída no tratada de BCP-ALL con duración de la primera remisión < 12 meses o
   • Segunda o mayor recaída de BCP-ALL o recaída refractaria o
   • Recaída de BCP-ALL en cualquier momento después del HSCT alogénico o
6. Positividad del marcador MRD de reordenamientos del gen del receptor de inmunoglobulina/células T de más del 0,1% si se encuentra en la primera o segunda remisión de BCP-ALL

7. Prueba de embarazo negativa < 7 días antes del primer fármaco del estudio en mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Posmenopáusicas (es decir, 12 meses de amenorrea natural o 6 meses de amenorrea con suero FSH > 40 U/ml
   2. Postoperatorio después de una ovariectomía bilateral con o sin histerectomía
   3. Aplicación continua y correcta de un método anticonceptivo con un índice de Pearl < 1 % (p. implantes, depósitos, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino) desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Un método anticonceptivo hormonal debe combinarse siempre con un método de barrera (p. condón)
   4. abstinencia sexual
   5. Vasectomía de la pareja sexual
8. Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
9. Voluntad de participar en el registro del German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL)

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con diagnóstico de BCP-ALL Filadelfia positivo según clasificación de la OMS
2. Pacientes con diagnóstico de Leucemia de Burkitt según clasificación de la OMS
3. Pacientes con recidiva extramedular; se aceptará afectación de ganglios linfáticos no voluminosos (< 7,5 cm de diámetro)
4. Pacientes con afectación del SNC en la recaída (según lo determinado por el análisis del LCR)
5. Pacientes con afectación testicular sospechada o confirmada histológicamente en la recaída
6. Enfermedad autoinmune actual de cualquier tipo o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible afectación del SNC
7. Pacientes con BCP-ALL positivo para Filadelfia que todavía reciben TKI
8. Terapia previa o concomitante con miméticos BH3
9. Terapia previa con terapia anti CD19, a menos que se administre en un entorno MRD positivo (es decir, con blastos en la médula ósea ≤ 5%)
10. Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: inhibidores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A), inductores moderados o potentes del CYP3A
11. Ingesta de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola
12. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) y/o medicación inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia especificada en el protocolo
13. Radiación, quimioterapia (con la excepción de la terapia de prefase) o inmunoterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer ≤ 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 o radioinmunoterapia 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.
14. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
15. Pacientes embarazadas o lactantes
16. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente.

17. Función cardiovascular inestable:

    • Isquemia sintomática, o
    • Anomalías de la conducción clínicamente significativas no controladas (no se excluirán el bloqueo AV de primer grado o el LAFB/BRD asintomático), o
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de clase NYHA ≥3, o
    • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses
18. Evidencia de condiciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otras: Infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica), virus de la hepatitis B crónica (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento. Nota: sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B (HBs) negativo, anticuerpo anti-HBs (anti-HBs) positivo y anticuerpo anti-hepatitis B central (HBc) negativo) o anticuerpo anti-HBc positivo de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) o transfusiones de sangre pueden participar.
19. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requiere la prueba del VIH)
20. Pacientes que no pueden tragar tabletas, pacientes con síndrome de malabsorción o cualquier otra enfermedad gastrointestinal o disfunción gastrointestinal que podría interferir con la absorción del tratamiento del estudio.
21. Función hepática adecuada según el rango de referencia del laboratorio local de la siguiente manera: aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 3,0X ULN, bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
22. Disfunción renal grave: aclaramiento de creatinina estimado < 20 ml/min, medido en orina de 24 horas o calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault
23. Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones infantiles o adultas, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis. Los antecedentes de leucemia del SNC que se controlen en la recaída pueden incluirse en este estudio.

24. Antecedentes de neoplasia maligna distinta de la LLA en los 5 años anteriores al inicio del tratamiento especificado en el protocolo, con la excepción de:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante 2 años antes de la inscripción y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante, que incluye
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata.
25. Enfermedad autoinmune actual o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible afectación del SNC
26. Vacunación viva dentro de las 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
27. Hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas o a cualquier otro componente de la formulación del fármaco del estudio
28. El sujeto tiene sensibilidad conocida a las inmunoglobulinas o a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
29. Actualmente recibe tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de medicamentos o hace menos de 30 días desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de medicamentos. Treinta días se calcula a partir del día 1 de la terapia especificada en el protocolo
30. Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.
31. Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador, supondría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

32. Mujer en edad fértil, definida como toda mujer fisiológicamente capaz de quedar embarazada, a menos que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

    • Posmenopáusicas (es decir, 12 meses de amenorrea natural o 6 meses de amenorrea con suero FSH > 40 U/ml
    • Postoperatorio después de una ovariectomía bilateral con o sin histerectomía
    • Aplicación continua y correcta de un método anticonceptivo con un índice de Pearl < 1 % (p. implantes, depósitos, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino) desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Un método anticonceptivo hormonal debe combinarse siempre con un método de barrera (p. condón)
    • abstinencia sexual
    • Vasectomía de la pareja sexual
33. Hombre que tiene una pareja femenina en edad fértil y no está dispuesto a usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras recibe la terapia especificada en el protocolo y durante al menos 3 meses adicionales después de la última dosis de la terapia especificada en el protocolo