Venetoclax jako doplněk k blinatumomabu u dospělých pacientů s relabující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií prekurzoru B lymfocytů Relaps/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií prekurzoru B lymfocytů (BCP-ALL)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi. Před prvním screeningovým postupem musí pacient poskytnout informovaný souhlas
2. Věk ≥ 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Dostupnost specifických molekulárních markerů MRD pro přeuspořádání genu imunoglobulinu/receptoru T buněk, hodnocená pomocí PCR s citlivostí alespoň 10E-04

5. Diagnóza Philadelphia negativní, CD19-pozitivní B-prekurzorové akutní lymfoblastické leukémie podle klasifikace WHO:

   • Refrakterní BCP-ALL na primární indukční léčbu, včetně alespoň tří cyklů standardní chemoterapie
   • Neléčený první relaps BCP-ALL s dobou trvání první remise < 12 měsíců resp
   • Druhý nebo větší relaps BCP-ALL nebo refrakterní relaps popř
   • Relaps BCP-ALL kdykoli po alogenní HSCT nebo
6. Pozitivita MRD markeru přeuspořádání genu imunoglobulinu/receptoru T-buněk větší než 0,1 % při první nebo druhé remisi BCP-ALL

7. Negativní těhotenský test < 7 dní před prvním studovaným lékem u žen ve fertilním věku, definovaný jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nesplňují alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Postmenopauzální (tj. 12 měsíců přirozené amenorey nebo 6 měsíců amenorey se sérovým FSH > 40 U/ml
   2. Pooperační po bilaterální ovariektomii s nebo bez hysterektomie
   3. Nepřetržitá a správná aplikace antikoncepční metody s Pearl indexem < 1 % (např. implantáty, depotní přípravky, perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko) od počátečního podání studovaného léčiva do alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva. Hormonální antikoncepční metoda musí být vždy kombinována s bariérovou metodou (např. kondom)
   4. Sexuální abstinence
   5. Vasektomie sexuálního partnera
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
9. Ochota zapojit se do registru německé multicentrické studijní skupiny pro dospělé ALL (GMALL)

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s diagnózou Philadelphia pozitivní BCP-ALL podle klasifikace WHO
2. Pacienti s diagnózou Burkittovy leukémie podle klasifikace WHO
3. Pacienti s extramedulárním relapsem; neobjemné postižení lymfatických uzlin (průměr < 7,5 cm) bude akceptováno
4. Pacienti s postižením CNS při relapsu (stanoveno analýzou CSF)
5. Pacienti s podezřením nebo histologicky potvrzeným postižením varlat při relapsu
6. Současné autoimunitní onemocnění jakéhokoli druhu nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze s potenciálním postižením CNS
7. Pacienti s Philadelphia-pozitivní BCP-ALL stále dostávají TKI
8. Předcházející nebo souběžná léčba mimetiky BH3
9. Předchozí léčba anti CD19 terapií, pokud nebyla podávána v MRD-pozitivním prostředí (tj. s blasty kostní dřeně ≤ 5 %)
10. Léčba kterýmkoli z následujících léků během 7 dnů před první dávkou studovaného léku: silné inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A), středně silné nebo silné induktory CYP3A
11. Příjem některého z následujících látek během 3 dnů před první dávkou studovaného léku: grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče nebo hvězdice
12. Přítomnost reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a/nebo na imunosupresivní medikaci během 2 týdnů před zahájením terapie specifikované protokolem
13. Radiace, chemoterapie (s výjimkou předfázové terapie) nebo imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie ≤ 2 týdny před 1. cyklem 1. den nebo radioimunoterapie 4 týdny před 1. cyklem 1. den.
14. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů po první dávce studovaného léku
15. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
16. Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost pacienta

17. Nestabilní kardiovaskulární funkce:

    • Symptomatická ischemie, popř
    • Nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (nevyloučí se AV blokáda 1. stupně nebo asymptomatické LAFB/RBBB), popř.
    • Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy NYHA ≥3, popř
    • Infarkt myokardu (IM) do 3 měsíců
18. Důkaz o klinicky významném nekontrolovaném stavu (stavech), mimo jiné: Nekontrolovaná a/nebo aktivní systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová), chronický virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) vyžadující léčbu. Poznámka: jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV (tj. může se účastnit povrchový (HBs) antigen negativní-, anti-HBs protilátka (anti-HBs) pozitivní a anti-hepatitida B jádrová protilátka (HBc) negativní) nebo pozitivní anti-HBc protilátka z intravenózních imunoglobulinů (IVIG) nebo krevní transfuze.
19. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (test HIV není vyžadován)
20. Pacienti neschopní polykat tablety, pacienti s malabsorpčním syndromem nebo s jakýmkoli jiným onemocněním gastrointestinálního traktu nebo dysfunkcí gastrointestinálního traktu, které by mohly narušovat absorpci studované léčby
21. Adekvátní jaterní funkce podle lokálního laboratorního referenčního rozmezí takto: Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 3,0x ULN, bilirubin ≤1,5x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
22. Těžká renální dysfunkce: odhadovaná clearance kreatininu < 20 ml/min, měřená v moči za 24 hodin nebo vypočtená pomocí vzorce podle Cockrofta a Gaulta
23. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvaty v dětství nebo v dospělosti, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza. Do této studie může být zahrnuta anamnéza leukémie CNS, která je kontrolována při relapsu.

24. Anamnéza malignity jiné než ALL během 5 let před zahájením protokolem specifikované terapie s výjimkou:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného po dobu 2 let před zařazením a ošetřující lékař pociťoval jako nízkoriziko recidivy, včetně
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění
    • Intraepiteliální neoplazie prostaty bez průkazu rakoviny prostaty.
25. Současné autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálním postižením CNS
26. Živá vakcinace do 2 týdnů před zahájením studijní léčby
27. Známá přecitlivělost na imunoglobuliny nebo na kteroukoli jinou složku lékové formy studie
28. Subjekt má známou citlivost na imunoglobuliny nebo jakýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování.
29. V současné době podstupujete léčbu v jiném zkoumaném zařízení nebo lékové studii nebo uplynulo méně než 30 dní od ukončení léčby na jiném zkoumaném zařízení nebo lékové studii (studiích). Třicet dní se počítá ode dne 1 terapie specifikované protokolem
30. Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici pro dokončení všech protokolem požadovaných studijních návštěv nebo postupů, včetně následných návštěv, a/nebo pro dodržení všech požadovaných studijních postupů podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
31. Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo by narušovaly hodnocení, postupy nebo dokončení studie.

32. Žena ve fertilním věku, definovaná jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nesplňují alespoň jedno z následujících kritérií:

    • Postmenopauzální (tj. 12 měsíců přirozené amenorey nebo 6 měsíců amenorey se sérovým FSH > 40 U/ml
    • Pooperační po bilaterální ovariektomii s nebo bez hysterektomie
    • Nepřetržitá a správná aplikace antikoncepční metody s Pearl indexem < 1 % (např. implantáty, depotní přípravky, perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko) od počátečního podání studovaného léčiva do alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva. Hormonální antikoncepční metoda musí být vždy kombinována s bariérovou metodou (např. kondom)
    • Sexuální abstinence
    • Vasektomie sexuálního partnera
33. Muž, který má partnerku ve fertilním věku a není ochoten používat 2 vysoce účinné formy antikoncepce během léčby specifikovanou protokolem a po dobu alespoň dalších 3 měsíců po poslední dávce terapie specifikované protokolem