Venetoclax i tillegg til Blinatumomab hos voksne pasienter med residiverende/refraktær B-celleforløper Akutt lymfoblastisk leukemi residiverende/refraktær B-celleforløper Akutt lymfoblastisk leukemi (BCP-ALL)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer. Pasienten må gi informert samtykke før første screeningprosedyre
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2
4. Tilgjengelighet av pasientspesifikke molekylære MRD-markører for immunglobulin-/T-cellereseptorgenomorganiseringer som vurdert ved PCR med en sensitivitet på minst 10E-04

5. Diagnose av Philadelphia negativ, CD19-positiv B-forløper akutt lymfatisk leukemi i henhold til WHO-klassifisering:

   • Refraktær BCP-ALL til primær induksjonsterapi, inkludert minst tre sykluser med standard kjemoterapi
   • Ubehandlet første tilbakefall av BCP-ALL med første remisjonsvarighet < 12 måneder eller
   • Andre eller større tilbakefall av BCP-ALL eller refraktært tilbakefall eller
   • Tilbakefall av BCP-ALL når som helst etter allogen HSCT eller
6. Positivitet av MRD-markør for immunglobulin-/T-cellereseptorgenomorganiseringer på mer enn 0,1 % hvis i første eller andre remisjon av BCP-ALL

7. Negativ graviditetstest < 7 dager før første studiemedisin hos kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de oppfyller minst ett av følgende kriterier:

   1. Postmenopausal (dvs. 12 måneder med naturlig amenoré eller 6 måneder med amenoré med serum FSH > 40 U/ml
   2. Postoperativ etter bilateral ovariektomi med eller uten hysterektomi
   3. Kontinuerlig og korrekt bruk av en prevensjonsmetode med en Pearl-indeks på < 1 % (f.eks. implantater, depoter, orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet) fra første studiemedisinsadministrering til minst 3 måneder etter siste dose studiemedisin. En hormonell prevensjonsmetode må alltid kombineres med en barrieremetode (f. kondom)
   4. Seksuell avholdenhet
   5. Vasektomi av den seksuelle partneren
8. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
9. Vilje til å delta i registeret til den tyske multisenterstudiegruppen for voksne ALLE (GMALL)

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med diagnosen Philadelphia positiv BCP-ALL i henhold til WHO-klassifisering
2. Pasienter med diagnosen Burkitts leukemi i henhold til WHO-klassifisering
3. Pasienter med ekstramedullært tilbakefall; ikke-voluminøse lymfeknute (< 7,5 cm diameter) involvering vil bli akseptert
4. Pasienter med CNS-involvering ved tilbakefall (som bestemt ved CSF-analyse)
5. Pasienter med mistenkt eller histologisk bekreftet testikkelpåvirkning ved tilbakefall
6. Nåværende autoimmun sykdom av enhver art eller historie med autoimmun sykdom med potensiell CNS-involvering
7. Pasienter med Philadelphia-positiv BCP-ALL som fortsatt mottar TKI
8. Tidligere eller samtidig behandling med BH3-mimetika
9. Tidligere terapi med anti-CD19-behandling, med mindre den administreres i MRD-positive omgivelser (dvs. med benmargsblaster ≤ 5 %)
10. Behandling med ett av følgende innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet: sterke cytokrom P450 3A (CYP3A)-hemmere, moderate eller sterke CYP3A-induktorer
11. Inntak av noe av følgende innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet: grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrukt
12. Tilstedeværelse av graft-versus-host-sykdom (GvHD) og/eller på immunsuppressiv medisin innen 2 uker før start av protokollspesifisert behandling
13. Stråling, kjemoterapi (med unntak av prefaseterapi), eller immunterapi eller annen kreftbehandling ≤ 2 uker før syklus 1 dag 1 eller radioimmunterapi 4 uker før syklus 1 dag 1.
14. Større operasjon innen 2 uker etter første dose av studiemedikamentet
15. Pasienter som er gravide eller ammende
16. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet

17. Ustabil kardiovaskulær funksjon:

    • Symptomatisk iskemi, eller
    • Ukontrollerte klinisk signifikante ledningsavvik (1. grads AV-blokk eller asymptomatisk LAFB/RBBB vil ikke bli ekskludert), eller
    • Kongestiv hjertesvikt (CHF) av NYHA klasse ≥3, eller
    • Hjerteinfarkt (MI) innen 3 måneder
18. Bevis på klinisk signifikant(e) ukontrollert(e) tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til: Ukontrollert og/eller aktiv systemisk infeksjon (viral, bakteriell eller sopp), kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) som krever behandling. Merk: personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV (dvs. hepatitt B overflate (HBs) antigen negativ-, anti-HBs antistoff (anti-HBs) positiv og anti-hepatitt B kjerne (HBc) antistoff negativ) eller positivt anti-HBc antistoff fra intravenøse immunglobuliner (IVIG) eller blodtransfusjoner kan delta.
19. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV-testing er ikke nødvendig)
20. Pasienter som ikke kan svelge tabletter, pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen GI-sykdom eller GI-dysfunksjon som kan forstyrre absorpsjonen av studiebehandlingen
21. Tilstrekkelig leverfunksjon per lokalt laboratoriereferanseområde som følger: Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 3,0X ULN, Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse)
22. Alvorlig nyresvikt: estimert kreatininclearance på < 20 ml/min, målt i 24 timers urin eller beregnet ved hjelp av formelen til Cockroft og Gault
23. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, barndoms- eller voksenanfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose. Anamnese med CNS-leukemi som er kontrollert ved tilbakefall, kan inkluderes i denne studien.

24. Anamnese med annen malignitet enn ALL innen 5 år før start av protokollspesifisert behandling med unntak av:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i 2 år før innmelding og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege, inkludert
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet duktalt brystkarsinom in situ uten tegn på sykdom
    • Prostatisk intraepitelial neoplasi uten tegn på prostatakreft.
25. Nåværende autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom med potensiell CNS-involvering
26. Levende vaksinasjon innen 2 uker før start av studiebehandling
27. Kjent overfølsomhet overfor immunglobuliner eller for en hvilken som helst annen komponent i studiemedikamentformuleringen
28. Personen har kjent følsomhet overfor immunglobuliner eller noen av produktene eller komponentene som skal administreres under dosering.
29. Mottar for øyeblikket behandling i en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie eller mindre enn 30 dager siden avsluttet behandling med en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie(r). Tretti dager beregnes fra dag 1 av protokollspesifisert behandling
30. Emnet vil sannsynligvis ikke være tilgjengelig for å fullføre alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen, inkludert oppfølgingsbesøk, og/eller for å overholde alle nødvendige studieprosedyrer etter det beste faget og etterforskeren kjenner til.
31. Anamnese eller bevis på andre klinisk signifikante lidelser, tilstander eller sykdommer (med unntak av de som er skissert ovenfor) som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en risiko for pasientsikkerhet eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen.

32. Kvinne i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de oppfyller minst ett av følgende kriterier:

    • Postmenopausal (dvs. 12 måneder med naturlig amenoré eller 6 måneder med amenoré med serum FSH > 40 U/ml
    • Postoperativ etter bilateral ovariektomi med eller uten hysterektomi
    • Kontinuerlig og korrekt bruk av en prevensjonsmetode med en Pearl-indeks på < 1 % (f.eks. implantater, depoter, orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet) fra første studiemedisinsadministrering til minst 3 måneder etter siste dose studiemedisin. En hormonell prevensjonsmetode må alltid kombineres med en barrieremetode (f. kondom)
    • Seksuell avholdenhet
    • Vasektomi av den seksuelle partneren
33. Mann som har en kvinnelig partner i fertil alder, og som ikke er villig til å bruke 2 svært effektive former for prevensjon mens han mottar protokollspesifisert behandling og i minst ytterligere 3 måneder etter siste dose av protokollspesifisert terapi