Venetoclax in aggiunta a Blinatumomab in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante/refrattaria Leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante/refrattaria (BCP-ALL)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. Il paziente deve fornire il consenso informato prima della prima procedura di screening
2. Età ≥ 18 anni
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Disponibilità di marcatori MRD molecolari specifici del paziente di riarrangiamenti genici del recettore delle immunoglobuline/cellule T valutati mediante PCR con una sensibilità di almeno 10E-04

5. Diagnosi di leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B Philadelphia negativa, CD19 positiva secondo la classificazione dell'OMS:

   • BCP-ALL refrattario alla terapia di induzione primaria, inclusi almeno tre cicli di chemioterapia standard
   • Prima recidiva non trattata di BCP-ALL con durata della prima remissione < 12 mesi o
   • Seconda o maggiore recidiva di BCP-ALL o recidiva refrattaria o
   • Recidiva di BCP-ALL in qualsiasi momento dopo il trapianto allogenico o
6. Positività del marcatore MRD dei riarrangiamenti genici del recettore delle immunoglobuline/cellule T superiore allo 0,1% se in prima o seconda remissione di BCP-ALL

7. Test di gravidanza negativo < 7 giorni prima del primo farmaco in studio nelle donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non soddisfino almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Post-menopausa (ovvero 12 mesi di amenorrea naturale o 6 mesi di amenorrea con FSH sierico > 40 U/ml
   2. Post-operatorio dopo ovariectomia bilaterale con o senza isterectomia
   3. Applicazione continua e corretta di un metodo contraccettivo con indice di Pearl < 1% (es. impianti, depositi, contraccettivi orali, dispositivo intrauterino) dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un metodo contraccettivo ormonale deve sempre essere combinato con un metodo di barriera (ad es. preservativo)
   4. Astinenza sessuale
   5. Vasectomia del partner sessuale
8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
9. Disponibilità a partecipare al registro del German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL)

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con diagnosi di Philadelphia BCP-ALL positiva secondo la classificazione dell'OMS
2. Pazienti con diagnosi di leucemia di Burkitt secondo la classificazione dell'OMS
3. Pazienti con recidiva extramidollare; sarà accettato il coinvolgimento di linfonodi non voluminosi (diametro < 7,5 cm).
4. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale alla recidiva (come determinato dall'analisi del liquido cerebrospinale)
5. Pazienti con coinvolgimento testicolare sospetto o confermato istologicamente alla recidiva
6. Malattia autoimmune attuale di qualsiasi tipo o storia di malattia autoimmune con potenziale coinvolgimento del SNC
7. Pazienti con BCP-ALL positivi a Philadelphia che stanno ancora ricevendo TKI
8. Terapia precedente o concomitante con mimetici BH3
9. Terapia precedente con terapia anti CD19, a meno che somministrata in un ambiente MRD-positivo (cioè con blasti del midollo osseo ≤ 5%)
10. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio: forti inibitori del citocromo P450 3A (CYP3A), induttori moderati o forti del CYP3A
11. Assunzione di uno qualsiasi dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio: pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola
12. Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) e/o in trattamento con farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia specificata dal protocollo
13. Radiazioni, chemioterapia (ad eccezione della terapia prefase) o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale ≤ 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o radioimmunoterapia 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
14. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
15. Pazienti in gravidanza o in allattamento
16. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente

17. Funzione cardiovascolare instabile:

    • Ischemia sintomatica, o
    • Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (non saranno esclusi blocco AV di 1° grado o LAFB/RBBB asintomatici) o
    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA ≥3, o
    • Infarto del miocardio (MI) entro 3 mesi
18. Evidenza di condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a: infezione sistemica incontrollata e/o attiva (virale, batterica o fungina), virus dell'epatite B cronica (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) che richiedono trattamento. Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (es. antigene di superficie dell'epatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs (anti-HBs) positivo e anticorpo anti-epatite B core (HBc) negativo) o anticorpi anti-HBc positivi da immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) o trasfusioni di sangue possono partecipare.
19. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota (non è richiesto il test HIV)
20. Pazienti incapaci di deglutire compresse, pazienti con sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra malattia o disfunzione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio
21. Adeguata funzionalità epatica per l'intervallo di riferimento del laboratorio locale come segue: Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 3,0X ULN, Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
22. Disfunzione renale grave: clearance della creatinina stimata < 20 ml/min, misurata nelle urine delle 24 ore o calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault
23. Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni infantili o adulte, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi. La storia della leucemia del sistema nervoso centrale controllata alla recidiva può essere inclusa in questo studio.

24. Anamnesi di tumore maligno diverso da LLA entro 5 anni prima dell'inizio della terapia specificata dal protocollo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per 2 anni prima dell'arruolamento e ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico curante, inclusi
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
    • Carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
    • Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata.
25. Malattia autoimmune in atto o anamnesi di malattia autoimmune con potenziale coinvolgimento del sistema nervoso centrale
26. Vaccinazione dal vivo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
27. Ipersensibilità nota alle immunoglobuline o a qualsiasi altro componente della formulazione del farmaco in studio
28. Il soggetto ha una sensibilità nota alle immunoglobuline o a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione.
29. Attualmente in trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico o da meno di 30 giorni dal termine del trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico. Trenta giorni vengono calcolati dal giorno 1 della terapia specificata dal protocollo
30. Soggetto che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
31. Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.

32. Donna in età fertile, definita come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non soddisfino almeno uno dei seguenti criteri:

    • Post-menopausa (ovvero 12 mesi di amenorrea naturale o 6 mesi di amenorrea con FSH sierico > 40 U/ml
    • Post-operatorio dopo ovariectomia bilaterale con o senza isterectomia
    • Applicazione continua e corretta di un metodo contraccettivo con indice di Pearl < 1% (es. impianti, depositi, contraccettivi orali, dispositivo intrauterino) dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un metodo contraccettivo ormonale deve sempre essere combinato con un metodo di barriera (ad es. preservativo)
    • Astinenza sessuale
    • Vasectomia del partner sessuale
33. Maschio che ha una partner femminile in età fertile e non è disposto a utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficaci durante la terapia specificata dal protocollo e per almeno altri 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia specificata dal protocollo