Venetoclax em adição ao Blinatumomabe em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda precursora de células B recidivante/refratária (BCP-ALL)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais. O paciente deve fornecer consentimento informado antes do primeiro procedimento de triagem
2. Idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Disponibilidade de marcadores MRD moleculares específicos do paciente de rearranjos de genes de receptores de imunoglobulina/células T conforme avaliado por PCR com uma sensibilidade de pelo menos 10E-04

5. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda precursora B de Filadélfia negativa, positiva para CD19, de acordo com a classificação da OMS:

   • BCP-ALL refratário à terapia de indução primária, incluindo pelo menos três ciclos de quimioterapia padrão
   • Primeira recidiva não tratada de BCP-ALL com duração da primeira remissão < 12 meses ou
   • Segunda ou maior recidiva de BCP-ALL ou recidiva refratária ou
   • Recaída de BCP-ALL a qualquer momento após HSCT alogênico ou
6. Positividade do marcador MRD de rearranjos gênicos do receptor de imunoglobulina/célula T superior a 0,1% se na primeira ou segunda remissão de BCP-ALL

7. Teste de gravidez negativo < 7 dias antes do primeiro medicamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que preencham pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Pós-menopausa (ou seja, 12 meses de amenorreia natural ou 6 meses de amenorreia com FSH sérico > 40 U/ml
   2. Pós-operatório de ovariectomia bilateral com ou sem histerectomia
   3. Aplicação contínua e correta de um método contraceptivo com um índice de Pearl < 1% (p. implantes, depósitos, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino) desde a administração inicial do medicamento do estudo até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Um método de contracepção hormonal deve sempre ser combinado com um método de barreira (p. preservativo)
   4. abstinência sexual
   5. Vasectomia do parceiro sexual
8. Capacidade de compreender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
9. Vontade de participar do registro do German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL)

Critério de exclusão:

1. Pacientes com diagnóstico de BCP-ALL Filadélfia positivo de acordo com a classificação da OMS
2. Pacientes com diagnóstico de Leucemia de Burkitt segundo classificação da OMS
3. Pacientes com recidiva extramedular; envolvimento de linfonodo não volumoso (< 7,5 cm de diâmetro) será aceito
4. Pacientes com envolvimento do SNC na recidiva (conforme determinado pela análise do LCR)
5. Pacientes com envolvimento testicular suspeito ou confirmado histologicamente na recidiva
6. Doença autoimune atual de qualquer tipo ou história de doença autoimune com potencial envolvimento do SNC
7. Pacientes com BCP-ALL positivo para Filadélfia ainda recebendo TKI
8. Terapia prévia ou concomitante com miméticos BH3
9. Terapia anterior com terapia anti-CD19, a menos que administrada em ambiente MRD-positivo (ou seja, com blastos de medula óssea ≤ 5%)
10. Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: inibidores fortes do citocromo P450 3A (CYP3A), indutores moderados ou fortes do CYP3A
11. Ingestão de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola
12. Presença de Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GvHD) e/ou uso de medicação imunossupressora 2 semanas antes do início da terapia especificada no protocolo
13. Radioterapia, quimioterapia (com exceção da terapia pré-fase) ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena ≤ 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 ou radioimunoterapia 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
14. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
15. Pacientes grávidas ou lactantes
16. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente

17. Função cardiovascular instável:

    • Isquemia sintomática ou
    • Anormalidades de condução clinicamente significativas não controladas (bloqueio AV de 1º grau ou LAFB/BRD assintomático não serão excluídos) ou
    • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) de Classe NYHA ≥3, ou
    • Infarto do miocárdio (IM) em 3 meses
18. Evidência de condição(ões) descontrolada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não limitado a: Infecção sistêmica não controlada e/ou ativa (viral, bacteriana ou fúngica), vírus da hepatite B crônica (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) que requerem tratamento. Nota: indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs (anti-HBs) positivo e anticorpo anti-core da hepatite B (HBc) negativo) ou anticorpo anti-HBc positivo de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) ou transfusões de sangue podem participar.
19. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é necessário)
20. Pacientes incapazes de engolir comprimidos, pacientes com síndrome de má absorção ou qualquer outra doença ou disfunção gastrointestinal que possa interferir na absorção do tratamento do estudo
21. Função hepática adequada de acordo com o intervalo de referência do laboratório local como segue: Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 3,0X LSN, Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
22. Disfunção renal grave: depuração de creatinina estimada < 20 mL/min, medida na urina de 24 horas ou calculada pela fórmula de Cockroft e Gault
23. História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, convulsão infantil ou adulta, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose. História de leucemia do SNC controlada na recaída pode ser incluída neste estudo.

24. História de malignidade diferente de LLA dentro de 5 anos antes do início da terapia especificada pelo protocolo, com exceção de:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por 2 anos antes da inscrição e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, incluindo
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    • Carcinoma ductal de mama in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    • Neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata.
25. Doença autoimune atual ou história de doença autoimune com potencial envolvimento do SNC
26. Vacinação viva dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
27. Hipersensibilidade conhecida a imunoglobulinas ou a qualquer outro componente da formulação do medicamento em estudo
28. O sujeito tem sensibilidade conhecida a imunoglobulinas ou qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem.
29. Atualmente recebendo tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento ou menos de 30 dias desde o término do tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo(s) de medicamento. Trinta dias são calculados a partir do dia 1 da terapia especificada pelo protocolo
30. É provável que o sujeito não esteja disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador.
31. Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.

32. Mulher com potencial para engravidar, definida como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que preencham pelo menos um dos seguintes critérios:

    • Pós-menopausa (ou seja, 12 meses de amenorreia natural ou 6 meses de amenorreia com FSH sérico > 40 U/ml
    • Pós-operatório de ovariectomia bilateral com ou sem histerectomia
    • Aplicação contínua e correta de um método contraceptivo com um índice de Pearl < 1% (p. implantes, depósitos, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino) desde a administração inicial do medicamento do estudo até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Um método de contracepção hormonal deve sempre ser combinado com um método de barreira (p. preservativo)
    • abstinência sexual
    • Vasectomia do parceiro sexual
33. Homem que tem uma parceira com potencial para engravidar e não está disposto a usar 2 formas altamente eficazes de contracepção enquanto estiver recebendo terapia especificada pelo protocolo e por pelo menos 3 meses adicionais após a última dose da terapia especificada pelo protocolo