Le vénétoclax en plus du blinatumomab chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rechute/réfractaire (LAL-BCP)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles. Le patient doit donner son consentement éclairé avant la première procédure de dépistage
2. Âge ≥ 18 ans
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Disponibilité de marqueurs MRD moléculaires spécifiques au patient des réarrangements du gène de l'immunoglobuline/du récepteur des lymphocytes T évalués par PCR avec une sensibilité d'au moins 10E-04

5. Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B de Philadelphie négatif, CD19 positif selon la classification de l'OMS :

   • BCP-ALL réfractaire au traitement d'induction primaire, comprenant au moins trois cycles de chimiothérapie standard
   • Première rechute non traitée de BCP-ALL avec une durée de première rémission < 12 mois ou
   • Deuxième rechute ou plus de BCP-ALL ou rechute réfractaire ou
   • Rechute de BCP-ALL à tout moment après une GCSH allogénique ou
6. Positivité du marqueur MRD des réarrangements du gène de l'immunoglobuline/du récepteur des lymphocytes T supérieur à 0,1 % en cas de première ou de deuxième rémission de BCP-ALL

7. Test de grossesse négatif < 7 jours avant le premier médicament à l'étude chez les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sauf si elles remplissent au moins un des critères suivants :

   1. Post-ménopause (c'est-à-dire 12 mois d'aménorrhée naturelle ou 6 mois d'aménorrhée avec FSH sérique > 40 U/ml
   2. Post-opératoire après ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie
   3. Application continue et correcte d'une méthode de contraception avec un indice de Pearl < 1% (par ex. implants, dépôts, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin) depuis l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception hormonale doit toujours être associée à une méthode barrière (par ex. préservatif)
   4. Abstinence sexuelle
   5. Vasectomie du partenaire sexuel
8. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit
9. Volonté de participer au registre du groupe d'étude multicentrique allemand sur la LAL adulte (GMALL)

Critère d'exclusion:

1. Patients avec un diagnostic de BCP-ALL de Philadelphie positif selon la classification de l'OMS
2. Patients avec un diagnostic de leucémie de Burkitt selon la classification de l'OMS
3. Patients avec rechute extramédullaire ; L'atteinte des ganglions lymphatiques non volumineux (< 7,5 cm de diamètre) sera acceptée
4. Patients présentant une atteinte du SNC lors de la rechute (tel que déterminé par l'analyse du LCR)
5. Patients présentant une atteinte testiculaire suspectée ou histologiquement confirmée lors de la rechute
6. Maladie auto-immune actuelle de tout type ou antécédents de maladie auto-immune avec atteinte potentielle du SNC
7. Patients atteints de BCP-ALL Philadelphie positif recevant toujours un ITK
8. Traitement antérieur ou concomitant avec des mimétiques BH3
9. Traitement antérieur avec un traitement anti-CD19, sauf si administré dans un contexte MRD positif (c'est-à-dire avec des blastes de moelle osseuse ≤ 5 %)
10. Traitement avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A), inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
11. Prise de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : pamplemousse, produits à base de pamplemousse, oranges de Séville ou carambole
12. Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) et/ou sous traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant le début du traitement spécifié dans le protocole
13. Radiothérapie, chimiothérapie (à l'exception de la thérapie de préphase), ou immunothérapie ou toute autre thérapie anticancéreuse ≤ 2 semaines avant le Cycle 1 Jour 1 ou radio-immunothérapie 4 semaines avant le Cycle 1 Jour 1.
14. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
15. Patientes enceintes ou allaitantes
16. Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient

17. Fonction cardiovasculaire instable :

    • Ischémie symptomatique, ou
    • Anomalies de conduction cliniquement significatives non contrôlées (bloc AV du 1er degré ou LAFB/RBBB asymptomatique ne seront pas exclus), ou
    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe NYHA ≥3, ou
    • Infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois
18. Preuve de condition(s) non contrôlée(s) cliniquement significative(s), y compris, mais sans s'y limiter : infection systémique non contrôlée et/ou active (virale, bactérienne ou fongique), virus de l'hépatite B chronique (VHB) ou virus de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement. Remarque : sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le VHB (c.-à-d. antigène de surface de l'hépatite B (HBs) négatif, anticorps anti-HBs (anti-HBs) positif et anticorps anti-hépatite B (HBc) négatif) ou anticorps anti-HBc positif provenant d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ou de transfusions sanguines peuvent participer.
19. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas requis)
20. Patients incapables d'avaler des comprimés, patients atteints d'un syndrome de malabsorption ou de toute autre maladie gastro-intestinale ou dysfonctionnement gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption du traitement à l'étude
21. Fonction hépatique adéquate selon la plage de référence du laboratoire local comme suit : Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) < 3,0 X LSN, bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)
22. Insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine estimée < 20 mL/min, mesurée dans les urines de 24 heures ou calculée à l'aide de la formule de Cockroft et Gault
23. Antécédents ou présence de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les crises d'épilepsie chez l'enfant ou l'adulte, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose. Les antécédents de leucémie du SNC contrôlée à la rechute peuvent être inclus dans cette étude.

24. Antécédents de malignité autre que la LAL dans les 5 ans précédant le début du traitement spécifié dans le protocole, à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant 2 ans avant l'inscription et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant, y compris
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome canalaire du sein traité de manière adéquate in situ sans signe de maladie
    • Néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate.
25. Maladie auto-immune actuelle ou antécédents de maladie auto-immune avec atteinte potentielle du SNC
26. Vaccination vivante dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
27. Hypersensibilité connue aux immunoglobulines ou à tout autre composant de la formulation du médicament à l'étude
28. Le sujet a une sensibilité connue aux immunoglobulines ou à l'un des produits ou composants à administrer pendant l'administration.
29. Reçoit actuellement un traitement dans un autre dispositif expérimental ou étude de médicament ou moins de 30 jours depuis la fin du traitement sur un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament. Trente jours sont calculés à partir du jour 1 du traitement spécifié dans le protocole
30. Sujet susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur.
31. Antécédents ou preuve de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.

32. Femme en âge de procréer, définie comme toute femme physiologiquement capable de tomber enceinte, sauf si elle remplit au moins un des critères suivants :

    • Post-ménopause (c'est-à-dire 12 mois d'aménorrhée naturelle ou 6 mois d'aménorrhée avec FSH sérique > 40 U/ml
    • Post-opératoire après ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie
    • Application continue et correcte d'une méthode de contraception avec un indice de Pearl < 1% (par ex. implants, dépôts, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin) depuis l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception hormonale doit toujours être associée à une méthode barrière (par ex. préservatif)
    • Abstinence sexuelle
    • Vasectomie du partenaire sexuel
33. Homme qui a une partenaire féminine en âge de procréer et qui n'est pas disposé à utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces pendant qu'il reçoit un traitement spécifié dans le protocole et pendant au moins 3 mois supplémentaires après la dernière dose de traitement spécifié dans le protocole