Venetoclax ud over Blinatumomab hos voksne patienter med recidiverende/refraktær B-celleprækursor Akut lymfoblastisk leukæmi recidiverende/refraktær B-celleprækursor Akut lymfoblastisk leukæmi (BCP-ALL)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer. Patienten skal give informeret samtykke forud for den første screeningsprocedure
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2
4. Tilgængelighed af patientspecifikke molekylære MRD-markører for immunoglobulin/T-cellereceptorgenomlejringer som vurderet ved PCR med en følsomhed på mindst 10E-04

5. Diagnose af Philadelphia negativ, CD19-positiv B-precursor akut lymfatisk leukæmi i henhold til WHO klassifikation:

   • Refraktær BCP-ALL til primær induktionsterapi, inklusive mindst tre cyklusser af standard kemoterapi
   • Ubehandlet første tilbagefald af BCP-ALL med første remissionsvarighed < 12 måneder eller
   • Andet eller større tilbagefald af BCP-ALL eller refraktært tilbagefald eller
   • Tilbagefald af BCP-ALL når som helst efter allogen HSCT eller
6. Positivitet af MRD-markør for immunglobulin/T-cellereceptorgenomlægninger på mere end 0,1 %, hvis i første eller anden remission af BCP-ALL

7. Negativ graviditetstest < 7 dage før første undersøgelseslægemiddel hos kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de opfylder mindst et af følgende kriterier:

   1. Postmenopausal (dvs. 12 måneders naturlig amenoré eller 6 måneders amenoré med serum FSH > 40 U/ml
   2. Postoperativ efter bilateral ovariektomi med eller uden hysterektomi
   3. Kontinuerlig og korrekt anvendelse af en præventionsmetode med et Pearl-indeks på < 1 % (f.eks. implantater, depoter, orale svangerskabsforebyggende midler, intrauterin anordning) fra indledende undersøgelseslægemiddeladministration indtil mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En hormonel præventionsmetode skal altid kombineres med en barrieremetode (f. kondom)
   4. Seksuel afholdenhed
   5. Vasektomi af den seksuelle partner
8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
9. Villighed til at deltage i registret for den tyske multicenterstudiegruppe for voksne ALL (GMALL)

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med diagnosen Philadelphia positiv BCP-ALL i henhold til WHO klassifikation
2. Patienter med diagnosen Burkitts leukæmi i henhold til WHO-klassifikation
3. Patienter med ekstramedullært tilbagefald; involvering af ikke-voluminøse lymfeknuder (< 7,5 cm diameter) vil blive accepteret
4. Patienter med CNS-involvering ved tilbagefald (som bestemt ved CSF-analyse)
5. Patienter med mistanke om eller histologisk bekræftet testikelpåvirkning ved tilbagefald
6. Aktuel autoimmun sygdom af enhver art eller historie med autoimmun sygdom med potentiel CNS-involvering
7. Patienter med Philadelphia-positiv BCP-ALL, der stadig modtager TKI
8. Forudgående eller samtidig behandling med BH3 mimetika
9. Tidligere behandling med anti-CD19-behandling, medmindre den administreres i MRD-positive omgivelser (dvs. med knoglemarvsblaster ≤ 5 %)
10. Behandling med et af følgende inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: stærke cytochrom P450 3A (CYP3A) hæmmere, moderate eller stærke CYP3A inducere
11. Indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt
12. Tilstedeværelse af graft-versus-host-sygdom (GvHD) og/eller på immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før start af protokolspecificeret behandling
13. Stråling, kemoterapi (med undtagelse af præfaseterapi) eller immunterapi eller enhver anden anticancerterapi ≤ 2 uger før cyklus 1 dag 1 eller radioimmunterapi 4 uger før cyklus 1 dag 1.
14. Større operation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
15. Patienter, der er gravide eller ammende
16. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter efterforskerens mening kan kompromittere patientens sikkerhed

17. Ustabil kardiovaskulær funktion:

    • Symptomatisk iskæmi, eller
    • Ukontrollerede klinisk signifikante overledningsabnormiteter (1. grads AV-blok eller asymptomatisk LAFB/RBBB vil ikke blive udelukket), eller
    • Kongestiv hjertesvigt (CHF) af NYHA-klasse ≥3, eller
    • Myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder
18. Bevis på klinisk signifikant(e) ukontrolleret(e) tilstand(er), herunder, men ikke begrænset til: Ukontrolleret og/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe), kronisk hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), der kræver behandling. Bemærk: forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV (dvs. hepatitis B overflade (HBs) antigen negativ-, anti-HBs antistof (anti-HBs) positiv og anti-hepatitis B kerne (HBc) antistof negativ) eller positivt anti-HBc antistof fra intravenøse immunglobuliner (IVIG) eller blodtransfusioner kan deltage.
19. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke påkrævet)
20. Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter, patienter med malabsorptionssyndrom eller enhver anden GI-sygdom eller GI-dysfunktion, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen
21. Tilstrækkelig leverfunktion pr. lokalt laboratoriereferenceområde som følger: Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 3,0X ULN, Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)
22. Alvorlig nyreinsufficiens: estimeret kreatininclearance på < 20 ml/min, målt i 24 timers urin eller beregnet ved hjælp af formlen for Cockroft og Gault
23. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, barndoms- eller voksenanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose. Anamnese med CNS-leukæmi, der kontrolleres ved tilbagefald, kan inkluderes i denne undersøgelse.

24. Anamnese med anden malignitet end ALL inden for 5 år før start af protokolspecificeret behandling med undtagelse af:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i 2 år før indskrivning og menes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge, herunder
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet duktalt brystcarcinom in situ uden tegn på sygdom
    • Prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer.
25. Aktuel autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom med potentiel CNS-involvering
26. Levende vaccination inden for 2 uger før start af studiebehandling
27. Kendt overfølsomhed over for immunoglobuliner eller over for enhver anden komponent i undersøgelseslægemiddelformuleringen
28. Individet har kendt følsomhed over for immunglobuliner eller et hvilket som helst af de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering.
29. Modtager i øjeblikket behandling i en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse eller mindre end 30 dage efter endt behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r). Tredive dage beregnes fra dag 1 af protokolspecificeret behandling
30. Forsøgsperson vil sandsynligvis ikke være tilgængelig til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, og/eller for at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter den bedste viden om emnet og efterforskeren.
31. Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af de ovenfor skitserede), som efter investigatorens mening ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.

32. Kvinde i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de opfylder mindst et af følgende kriterier:

    • Postmenopausal (dvs. 12 måneders naturlig amenoré eller 6 måneders amenoré med serum FSH > 40 U/ml
    • Postoperativ efter bilateral ovariektomi med eller uden hysterektomi
    • Kontinuerlig og korrekt anvendelse af en præventionsmetode med et Pearl-indeks på < 1 % (f.eks. implantater, depoter, orale svangerskabsforebyggende midler, intrauterin anordning) fra indledende undersøgelseslægemiddeladministration indtil mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En hormonel præventionsmetode skal altid kombineres med en barrieremetode (f. kondom)
    • Seksuel afholdenhed
    • Vasektomi af den seksuelle partner
33. Mand, som har en kvindelig partner i den fødedygtige alder og ikke er villig til at bruge 2 højeffektive præventionsformer, mens han modtager protokol-specificeret behandling og i mindst yderligere 3 måneder efter den sidste dosis af protokol-specificeret terapi