Venetoclax a Blinatumomab mellett relapszusban/refrakter B-sejtes prekurzor akut limfoblasztos leukémiában Relapszusos/refrakter B-sejtes prekurzor akut limfoblasztos leukémiában (BCP-ALL) szenvedő felnőtt betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli beleegyezés a szövetségi, helyi és intézményi irányelvekkel összhangban. A betegnek tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adnia az első szűrési eljárás előtt
2. Életkor ≥ 18 év
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 2
4. Az immunglobulin/T-sejt receptor génátrendeződések beteg-specifikus molekuláris MRD markereinek elérhetősége PCR-rel legalább 10E-04 érzékenységgel

5. Philadelphia negatív, CD19-pozitív B-prekurzor akut limfoblaszt leukémia diagnózisa a WHO osztályozás szerint:

   • Refrakter BCP-ALL az elsődleges indukciós terápiára, beleértve legalább három standard kemoterápiás ciklust
   • A BCP-ALL kezeletlen első relapszusa, az első remisszió időtartama < 12 hónap vagy
   • BCP-ALL második vagy nagyobb visszaesése vagy refrakter relapszus ill
   • A BCP-ALL relapszusa allogén HSCT után bármikor vagy
6. Az immunglobulin/T-sejt-receptor génátrendeződések MRD markerének pozitivitása 0,1%-nál nagyobb, ha a BCP-ALL első vagy második remissziójában van

7. Negatív terhességi teszt < 7 nappal az első vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt fogamzóképes nőknél, minden olyan nőként definiálva, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha megfelel az alábbi kritériumok közül legalább egynek:

   1. Posztmenopauzális (azaz 12 hónapos természetes amenorrhoea vagy 6 hónapos amenorrhoea, szérum FSH > 40 U/ml
   2. Posztoperatív kétoldali petefészek-eltávolítás után méheltávolítással vagy anélkül
   3. 1% alatti Pearl indexű fogamzásgátló módszer folyamatos és helyes alkalmazása (pl. implantátumok, depók, orális fogamzásgátlók, méhen belüli eszköz) a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 3 hónapig. A hormonális fogamzásgátlási módszert mindig kombinálni kell valamilyen barrier módszerrel (pl. óvszer)
   4. Szexuális absztinencia
   5. A szexuális partner vazektómiája
8. Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
9. Részvételi hajlandóság a German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL) nyilvántartásában

Kizárási kritériumok:

1. Philadelphia pozitív BCP-ALL diagnózisú betegek a WHO osztályozása szerint
2. Burkitt-leukémiával diagnosztizált betegek a WHO osztályozása szerint
3. Extramedulláris relapszusban szenvedő betegek; nem terjedelmes nyirokcsomók (< 7,5 cm átmérőjű) érintettsége elfogadható
4. Olyan betegek, akiknél a központi idegrendszer érintett a visszaeséskor (a cerebrospinalis folyadék elemzésével meghatározva)
5. Olyan betegek, akiknél gyaníthatóan vagy szövettanilag igazolták a here érintettségét a visszaeséskor
6. Bármilyen típusú jelenlegi autoimmun betegség vagy autoimmun betegség a kórtörténetében, potenciálisan központi idegrendszeri érintettséggel
7. A Philadelphia-pozitív BCP-ALL-ben szenvedő betegek továbbra is TKI-t kapnak
8. Előzetes vagy egyidejű kezelés BH3 mimetikumokkal
9. Korábbi terápia anti-CD19 terápiával, kivéve, ha MRD-pozitív környezetben adták (azaz csontvelő-blasztok esetén ≤ 5%)
10. Kezelés a következők bármelyikével a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül: erős citokróm P450 3A (CYP3A) gátlók, közepes vagy erős CYP3A induktorok
11. A következők bármelyikének bevitele a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 3 napon belül: grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs vagy csillaggyümölcs
12. graft-versus-host betegség (GvHD) jelenléte és/vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a protokollban meghatározott terápia megkezdése előtt 2 héten belül
13. Sugárzás, kemoterápia (a prefázisú terápia kivételével), immunterápia vagy bármely más rákellenes terápia ≤ 2 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt vagy radioimmunterápia 4 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt.
14. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül
15. Terhes vagy szoptató betegek
16. Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri zavar, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát

17. Instabil szív- és érrendszeri funkció:

    • Tüneti ischaemia, ill
    • Nem kontrollált, klinikailag jelentős ingerületvezetési rendellenességek (az 1. fokú AV-blokk vagy a tünetmentes LAFB/RBBB nem kizárt), vagy
    • Pangásos szívelégtelenség (CHF), NYHA osztály ≥3, vagy
    • Szívinfarktus (MI) 3 hónapon belül
18. Klinikailag jelentős kontrollálatlan állapot(ok) bizonyítéka, beleértve, de nem kizárólagosan: Nem kontrollált és/vagy aktív szisztémás fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás), krónikus hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV), amely kezelést igényel. Megjegyzés: az alanyok, akiknek szerológiai bizonyítéka van a korábbi HBV elleni vakcinázásra (pl. Hepatitis B felszíni (HBs) antigén negatív, anti-HBs antitest (anti-HBs) pozitív és anti-hepatitis B mag (HBc) antitest negatív) vagy intravénás immunglobulinokból (IVIG) vagy vérátömlesztésből származó pozitív anti-HBc antitest vehet részt.
19. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés (HIV-teszt nem szükséges)
20. Betegek, akik nem képesek lenyelni a tablettát, felszívódási zavarban szenvedő betegek, vagy bármely más GI-betegségben vagy GI-működési zavarban szenvednek, amely befolyásolhatja a vizsgálati kezelés felszívódását
21. Megfelelő májműködés helyi laboratóriumi referenciatartományonként az alábbiak szerint: Aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) < ULN 3,0-szerese, Bilirubin ≤1,5-szerese a normálérték felső határának (kivéve, ha a bilirubinszint emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű)
22. Súlyos veseműködési zavar: becsült kreatinin-clearance < 20 ml/perc, 24 órás vizeletben mérve vagy a Cockroft és Gault képlet alapján számítva
23. Klinikailag releváns központi idegrendszeri patológia, például epilepszia, gyermekkori vagy felnőttkori rohamok, parézis, afázia, stroke, súlyos agysérülések, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, szerves agyszindróma vagy pszichózis anamnézisében vagy jelenléte. Az anamnézisben szereplő központi idegrendszeri leukémia, amelyet a visszaeséskor kontrollált, be lehet vonni ebbe a vizsgálatba.

24. Az ALL-től eltérő rosszindulatú daganat a kórelőzményében a protokollban meghatározott terápia megkezdése előtti 5 éven belül, kivéve:

    • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a felvétel előtt 2 évig nem volt ismert aktív betegség, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulásának kockázata, beleértve
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt emlőcsatorna karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
    • Prosztata intraepiteliális neoplázia prosztatarák bizonyítéka nélkül.
25. Jelenlegi autoimmun betegség vagy autoimmun betegség anamnézisében, potenciálisan központi idegrendszeri érintettséggel
26. Élő vakcinázás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
27. Ismert túlérzékenység immunglobulinokkal vagy a vizsgált gyógyszerkészítmény bármely más összetevőjével szemben
28. Az alany ismerten érzékeny az immunglobulinokra vagy az adagolás során beadandó bármely termékre vagy komponensre.
29. Jelenleg egy másik vizsgálati eszközben vagy gyógyszervizsgálatban részesül kezelésben, vagy kevesebb mint 30 nap telt el a másik vizsgálati eszközzel vagy gyógyszervizsgálattal végzett kezelés befejezése óta. A 30 napot a protokollban meghatározott terápia 1. napjától számítják
30. Az alany valószínűleg nem áll rendelkezésre az összes protokoll által megkövetelt tanulmányi látogatás vagy eljárás elvégzésére, beleértve a nyomon követési látogatásokat is, és/vagy az alany és a vizsgáló legjobb tudása szerint nem teljesíti az összes szükséges vizsgálati eljárást.
31. Bármilyen egyéb klinikailag jelentős rendellenesség, állapot vagy betegség előzményei vagy bizonyítékai (a fentebb vázolt esetek kivételével), amelyek a vizsgáló véleménye szerint kockázatot jelentenének az alany biztonságára, vagy zavarnák a vizsgálat értékelését, eljárásait vagy befejezését.

32. Fogamzóképes nő: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha megfelel az alábbi kritériumok legalább egyikének:

    • Posztmenopauzális (azaz 12 hónapos természetes amenorrhoea vagy 6 hónapos amenorrhoea, szérum FSH > 40 U/ml
    • Posztoperatív kétoldali petefészek-eltávolítás után méheltávolítással vagy anélkül
    • 1% alatti Pearl indexű fogamzásgátló módszer folyamatos és helyes alkalmazása (pl. implantátumok, depók, orális fogamzásgátlók, méhen belüli eszköz) a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 3 hónapig. A hormonális fogamzásgátlási módszert mindig kombinálni kell valamilyen barrier módszerrel (pl. óvszer)
    • Szexuális absztinencia
    • A szexuális partner vazektómiája
33. Férfi, akinek fogamzóképes nő partnere van, és nem hajlandó 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmazni a protokollban meghatározott terápia alatt, és még legalább további 3 hónapig a protokoll szerint meghatározott terápia utolsó adagja után