Venetoclax in aanvulling op blinatumomab bij volwassen patiënten met gerecidiveerde/refractaire B-celprecursor acute lymfoblastische leukemie Recidiverende/refractaire B-celprecursor acute lymfoblastische leukemie (BCP-ALL)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen. De patiënt moet voorafgaand aan de eerste screeningsprocedure geïnformeerde toestemming geven
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 2
4. Beschikbaarheid van patiëntspecifieke moleculaire MRD-markers van herrangschikkingen van immunoglobuline/T-celreceptorgen zoals beoordeeld door PCR met een gevoeligheid van ten minste 10E-04

5. Diagnose van Philadelphia-negatieve, CD19-positieve B-precursor acute lymfatische leukemie volgens de WHO-classificatie:

   • Refractaire BCP-ALL voor primaire inductietherapie, inclusief ten minste drie cycli standaardchemotherapie
   • Onbehandelde eerste terugval van BCP-ALL met eerste remissieduur < 12 maanden of
   • Tweede of grotere terugval van BCP-ALL of refractaire terugval of
   • Terugval van BCP-ALL op elk moment na allogene HSCT of
6. Positiviteit van MRD-marker van herschikkingen van immunoglobuline/T-celreceptorgen van meer dan 0,1% bij eerste of tweede remissie van BCP-ALL

7. Negatieve zwangerschapstest < 7 dagen voor het eerste onderzoeksgeneesmiddel bij vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

   1. Postmenopauzaal (d.w.z. 12 maanden natuurlijke amenorroe of 6 maanden amenorroe met serum FSH > 40 E/ml
   2. Postoperatief na bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie
   3. Voortdurende en correcte toepassing van een anticonceptiemethode met een Pearl-index van < 1% (bijv. implantaten, depots, orale anticonceptiva, spiraaltje) vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een hormonale anticonceptiemethode moet altijd worden gecombineerd met een barrièremethode (bijv. condoom)
   4. Seksuele onthouding
   5. Vasectomie van de seksuele partner
8. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
9. Bereidheid om deel te nemen aan het register van de Duitse Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL)

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met de diagnose Philadelphia-positieve BCP-ALL volgens de WHO-classificatie
2. Patiënten met de diagnose Burkitt-leukemie volgens de WHO-classificatie
3. Patiënten met extramedullaire terugval; betrokkenheid van niet-omvangrijke lymfeklieren (< 7,5 cm diameter) wordt geaccepteerd
4. Patiënten met CZS-betrokkenheid bij terugval (zoals bepaald door CSF-analyse)
5. Patiënten met vermoedelijke of histologisch bevestigde testiculaire betrokkenheid bij terugval
6. Huidige auto-immuunziekte van welke aard dan ook of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijke betrokkenheid van het CZS
7. Patiënten met Philadelphia-positieve BCP-ALL krijgen nog steeds TKI
8. Eerdere of gelijktijdige therapie met BH3-mimetica
9. Voorafgaande therapie met anti-CD19-therapie, tenzij toegediend in MRD-positieve setting (d.w.z. met beenmergblasten ≤ 5%)
10. Behandeling met een van de volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers, matige of sterke CYP3A-inductoren
11. Inname van een van de volgende binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit
12. Aanwezigheid van graft-versus-hostziekte (GvHD) en/of immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voor aanvang van de in het protocol gespecificeerde therapie
13. Bestraling, chemotherapie (met uitzondering van prefasetherapie), of immunotherapie of enige andere antikankertherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 of radio-immunotherapie 4 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
14. Grote operatie binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
15. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
16. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen

17. Onstabiele cardiovasculaire functie:

    • Symptomatische ischemie, of
    • Ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (1e graads AV-blok of asymptomatische LAFB/RBBB worden niet uitgesloten), of
    • Congestief hartfalen (CHF) van NYHA-klasse ≥3, of
    • Myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden
18. Bewijs van klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot: Ongecontroleerde en/of actieve systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel), chronisch hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die behandeling vereisen. Opmerking: proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. hepatitis B-oppervlak (HBs) antigeen negatief-, anti-HBs antilichaam (anti-HBs) positief en anti-hepatitis B core (HBc) antilichaam negatief) of positief anti-HBc antilichaam van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) of bloedtransfusies kunnen deelnemen.
19. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen is niet vereist)
20. Patiënten die geen tabletten kunnen slikken, patiënten met het malabsorptiesyndroom of enige andere gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van de onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren
21. Adequate leverfunctie volgens het referentiebereik van het lokale laboratorium als volgt: aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) < 3,0 x ULN, bilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong)
22. Ernstige nierfunctiestoornis: geschatte creatinineklaring van < 20 ml/min, gemeten in 24-uurs urine of berekend met de formule van Cockroft en Gault
23. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, epileptische aanvallen bij kinderen of volwassenen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose. Voorgeschiedenis van CZS-leukemie die bij terugval onder controle is, kan in dit onderzoek worden opgenomen.

24. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan ALL binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de in het protocol gespecificeerde therapie, met uitzondering van:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende 2 jaar voorafgaand aan inschrijving en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling heeft, inclusief
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
    • Adequaat behandeld ductaal carcinoom van de borst in situ zonder bewijs van ziekte
    • Prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder bewijs van prostaatkanker.
25. Huidige auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijke CZS-betrokkenheid
26. Levende vaccinatie binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling
27. Bekende overgevoeligheid voor immunoglobulinen of voor enig ander bestanddeel van de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel
28. Proefpersoon heeft een bekende gevoeligheid voor immunoglobulinen of een van de producten of componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend.
29. Wordt momenteel behandeld in een ander onderzoeksapparaat of geneesmiddelonderzoek of minder dan 30 dagen na beëindiging van de behandeling met een ander onderzoekshulpmiddel of geneesmiddelonderzoek. Dertig dagen worden berekend vanaf dag 1 van de in het protocol gespecificeerde therapie
30. Proefpersoon die waarschijnlijk niet beschikbaar zal zijn om alle protocol-vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures te voltooien, inclusief vervolgbezoeken, en/of om te voldoen aan alle vereiste onderzoeksprocedures naar beste weten van de proefpersoon en de onderzoeker.
31. Voorgeschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek zou verstoren.

32. Vrouw in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:

    • Postmenopauzaal (d.w.z. 12 maanden natuurlijke amenorroe of 6 maanden amenorroe met serum FSH > 40 E/ml
    • Postoperatief na bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie
    • Voortdurende en correcte toepassing van een anticonceptiemethode met een Pearl-index van < 1% (bijv. implantaten, depots, orale anticonceptiva, spiraaltje) vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een hormonale anticonceptiemethode moet altijd worden gecombineerd met een barrièremethode (bijv. condoom)
    • Seksuele onthouding
    • Vasectomie van de seksuele partner
33. Man die een vrouwelijke partner heeft die zwanger kan worden, en niet bereid is om 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken terwijl hij een in het protocol gespecificeerde therapie krijgt en gedurende ten minste nog eens 3 maanden na de laatste dosis van de in het protocol gespecificeerde therapie