派姆单抗治疗抗 BCMA CAR-T 疗法后复发或难治性多发性骨髓瘤

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上且经组织学确诊为多发性骨髓瘤的男性/女性参与者将被纳入本研究。
2. 能够理解书面知情同意书，并愿意签署它或法律上可接受的代表（如果适用）。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 < 2 (Karnofsky > 60%)。 ECOG 评估将在研究治疗开始前 7 天内进行。

4. pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究参与期间和最后一次研究治疗后的 120 天内使用充分的避孕措施。

   • 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且符合以下条件之一，则符合条件：

     • 不是育龄女性 (WOCBP) 或
     • 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。
   • 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
   • 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及最后一次研究治疗后 120 天使用充分的避孕措施。 在此期间，男性也应避免捐献精子。

5. 参与者必须在先前的抗 BCMA CAR-T 治疗后出现疾病进展，并且在抗 BCMA CAR-T 治疗后疾病进展后未开始另一种全身抗癌治疗。 从抗 BCMA CAR-T 输注日期到首次给予 pembrolizumab（研究药物）日期的时间必须 >= 90 天。为了有资格参加这项研究，参与者不得是已知提供临床治疗方案的候选人治疗医师评估的 MM 获益，并且必须之前接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体或不耐受。 接受抗 BCMA CAR-T 后仅接受局部放射治疗以缓解进行性疾病症状的患者将被允许。 抗 BCMA CAR-T 后的进展由国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准定义：

   1. 以下任何一项或多项从最低响应值增加 > 25%：

      • 血清 M 成分和/或（绝对增加必须 > 0.5 g/dL）。
      • 尿液 M 成分和/或（绝对增加必须 > 200 mg/24 h）。
      • 仅适用于没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的患者；受累和未受累的游离轻链 (FLC) 水平之间的差异。 绝对增加必须 > 10 mg/dL。
      • 骨髓浆细胞百分比：绝对百分比必须> 10%。
   2. 新的骨病变或软组织浆细胞瘤的明确发展或现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小明显增加和/或
   3. 可完全归因于浆细胞增殖性疾病的高钙血症（校正血清钙 > 11.5 mg/dL 或 2.65 mmol/L）的发展。

6. 症状性多发性骨髓瘤的诊断定义为：克隆性骨髓浆细胞 > 10% 或经活检证实的骨或髓外浆细胞瘤以及以下任何一种或多种钙升高、肾功能不全、贫血和骨异常 (CRAB) 特征和骨髓瘤-定义事件。

   1. 高钙血症：血清钙> 0.25 mmol/L（> 1 mg/dL）高于正常上限或> 2.75 mmol/L（> 11 mg/dL）。
   2. 肾功能不全：肌酐清除率 < 40 毫升/分钟或血清肌酐 > 177 微摩尔/升（> 2 毫克/分升）。
   3. 贫血：血红蛋白值低于正常最低限值>20g/L，或血红蛋白值<100g/L。
   4. 骨病变：骨骼 X 线摄影、计算机断层扫描 (CT) 或正电子发射断层扫描 (PET)/CT 显示的一处或多处溶骨性病变。 如果骨髓中的克隆性浆细胞少于 10%，则需要有一处以上的骨病变才能与骨髓受累最小的孤立性浆细胞瘤相鉴别。

   5. 以下任何一种或多种恶性肿瘤生物标志物：

      • 骨髓检查有 60% 或更多的克隆浆细胞。
      • 血清受累/未受累游离轻链比率为 100 或更高，前提是受累轻链的绝对水平至少为 100 mg/L。
      • 磁共振成像 (MRI) 上有一个以上的局灶性病变，其大小至少为 5 毫米或更大。
7. 活动性和可测量的疾病，定义为血清副蛋白（M 蛋白）>= 0.5 g/dL，24 小时尿本斯琼斯蛋白 >= 200 mg，或轻链受累的血清游离轻链比率异常 >= 10 mg /dL（100 毫克/升）。

8. 具有如下定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 500/微升 (uL)（研究治疗开始前 10 天内）。
   2. 血小板 >= 25 000/uL（研究治疗开始前 10 天内）。

   3. 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（研究治疗开始前 10 天内）。

      • 如果需要，允许在研究治疗之前使用生长因子和/或输血支持来稳定参与者。
      • 如果血细胞减少与骨髓受累有关，则没有下限。

   4. 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) >= 30 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的参与者（研究治疗开始前 10 天内）。

      • 肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl。
      • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)。
   5. 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者（研究治疗开始前 10 天内）。
   6. 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）=< 2.5 x ULN（对于有肝转移的参与者，=< 5 x ULN）（在 10研究治疗开始前几天）。

排除标准：

1. 在研究治疗开始前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

   * 注意：如果在筛查妊娠试验和第一次研究治疗之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗。

2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白）的药物的治疗4 (CTLA-4)、OX 40、分化簇 137 (CD137)）。

3. 在研究治疗开始前 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。

   1. 注意：参与者必须已从先前治疗导致的所有不良事件 (AE) 中恢复到 =< 1 级或基线。 患有 =< 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
   2. 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
4. 在研究治疗开始前 90 天内接受过抗 BCMA CAR-T 输注。
5. 在抗 BCMA CAR-T 治疗后接受了后续的全身抗癌治疗。 在抗 BCMA CAR-T 治疗后仅接受局部放疗以控制症状的参与者将被允许参加。
6. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 SARS-COV-2 疫苗通常是基于信使 RNA (mRNA) 或病毒载体疫苗（无复制能力），并且是允许的。

7. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。

   * 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一研究药物的最后一剂给药后 4 周

8. 被诊断为原发性免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。

9. 有第二种恶性肿瘤的病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤的证据。

   * 注意：时间要求不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌的参与者。

10. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天
11. 对 pembrolizumab 和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（>= 3 级）。
12. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
13. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
14. 有需要全身治疗的活动性感染。 允许使用预防性抗生素/抗病毒药。
15. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
16. 已知活动性乙型肝炎病毒感染（定义为检测到乙型肝炎 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 或乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 阳性）或已知活动性丙型肝炎病毒感染（定义为丙型肝炎 (HCV) 核糖核酸 (RNA) ) 定性检测）。 已接种乙型肝炎疫苗（乙型肝炎表面抗体 (HBsAB) 阳性）且先前乙型肝炎感染的其他标志物呈阴性（例如，乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阴性）的受试者符合条件。 具有乙型肝炎感染史或已知乙型肝炎感染史（例如，HBcAb 阳性）的受试者有资格参加研究，前提是他们通过 HBV DNA 和 HbsAg 评估为阴性。 有丙型肝​​炎感染史（定义为可检测到 HCV 抗体）的受试者只要其 HCV 病毒载量为阴性即可符合条件。
17. 具有已知的活动性结核杆菌 (TB) 病史。
18. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。
19. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
20. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
21. 有同种异体骨髓/组织/实体器官移植史。
22. 通过血清/尿液检测（寡聚分泌型或非分泌型多发性骨髓瘤）患有无法测量的疾病。
23. 诊断为华氏病、轻链淀粉样变性或多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤改变 (POEMS) 病。
24. ECOG 体能状态 >= 2。