Pembrolizumab til behandling af recidiverende eller refraktær myelomatose efter anti-BCMA CAR-T-terapier

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af myelomatose, vil blive optaget i denne undersøgelse.
2. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det eller en juridisk acceptabel repræsentant (hvis relevant).
3. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2 (Karnofsky > 60%). ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling.

4. Effekten af ​​pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og 120 dage efter sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling.

   • Kvindelige deltagere er kvalificerede, hvis de ikke er gravide, ikke ammer og en af ​​følgende:

     • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
     • WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen under behandlingsperioden og mindst 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
   • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 120 dage efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen. Mænd bør også afstå fra at donere sæd i denne periode.

5. Deltagerne skal have progressiv sygdom efter forudgående anti-BCMA CAR-T-behandling og ikke have startet en anden systemisk anti-cancerbehandling efter progression efter anti-BCMA CAR-T-behandling. Tiden fra datoen for anti-BCMA CAR-T-infusion til datoen for første administration af pembrolizumab (undersøgelseslægemiddel) skal være >= 90 dage. For at være berettiget til denne undersøgelse må deltagerne ikke være kandidater til behandlingsregimer, der vides at give klinisk fordel ved MM vurderet af den behandlende læge og skal tidligere have modtaget eller være intolerant over for en proteasomhæmmer, et immunmodulerende middel og et anti-CD38-antistof. Patienter, der modtog lokaliseret strålebehandling alene til symptomatisk lindring af progressiv sygdom efter anti-BCMA CAR-T, vil blive tilladt. Progression efter anti-BCMA CAR-T er defineret af International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier:

   1. Forøgelse på > 25 % fra laveste svarværdi i et eller flere af følgende:

      • Serum M-komponent og/eller (den absolutte stigning skal være > 0,5 g/dL).
      • Urin M-komponent og/eller (den absolutte stigning skal være > 200 mg/24 timer).
      • Kun hos patienter uden målbare M-proteinniveauer i serum og urin; forskellen mellem involverede og ikke-involverede fri let kæde (FLC) niveauer. Den absolutte stigning skal være > 10 mg/dL.
      • Knoglemarvsplasmacelleprocent: den absolutte procentdel skal være > 10 %.
   2. Konkret udvikling af nye knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer eller klar stigning i størrelsen af ​​eksisterende knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer og/eller
   3. Udvikling af hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium > 11,5 mg/dL eller 2,65 mmol/L), som udelukkende kan tilskrives den plasmacelleproliferative lidelse.

6. Diagnose af symptomatisk myelomatose defineret som: klonale knoglemarvsplasmaceller > 10 % eller biopsi-bevist knogle- eller ekstramedullært plasmacytom og en eller flere af følgende calciumforhøjelser, nyreinsufficiens, anæmi og knogleabnormaliteter (CRAB) og myelom- definere begivenheder.

   1. Hypercalcæmi: serumcalcium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) højere end den øvre grænse for normal eller > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Nyreinsufficiens: kreatininclearance < 40 ml pr. minut eller serumkreatinin > 177 mikromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Anæmi: hæmoglobinværdi på >20g/L under den laveste normalgrænse eller en hæmoglobinværdi <100g/L.
   4. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, computertomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)/CT. Hvis knoglemarven har < 10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsion for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning.

   5. En eller flere af følgende biomarkører for malignitet:

      • 60 % eller mere klonale plasmaceller ved knoglemarvsundersøgelse.
      • Serum involveret / ikke-involveret fri let kæde-forhold på 100 eller mere, forudsat at det absolutte niveau af den involverede lette kæde er mindst 100 mg/L.
      • Mere end én fokal læsion på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der er mindst 5 mm eller større i størrelse.
7. Aktiv og målbar sygdom, defineret ved serumparaprotein (M-protein) >= 0,5 g/dL, 24-timers Bence Jones-urinprotein på >= 200 mg eller unormalt serumfri let kæde-forhold med involveret let kæde på >= 10 mg /dl (100 mg/l).

8. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) >= 500/mikroliter (uL) (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling).
   2. Blodplader >= 25.000/uL (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling).

   3. Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling).

      • Vækstfaktor og/eller transfusionsstøtte er tilladt for at stabilisere deltageren før studiebehandlingen, hvis det er nødvendigt.
      • Ingen nedre grænse, hvis cytopeni er relateret til knoglemarvsinvolvering.

   4. Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 10 dage før start af studiebehandling).

      • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl.
      • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.
   5. Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling).
   6. Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser) (inden for 100) dage før studiebehandlingens start).

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af studiebehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   * Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein) 4 (CTLA-4), OX 40, Cluster of Differentiation 137 (CD137)).

3. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før påbegyndelse af studiebehandling.

   1. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig over alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltagere med =< grad 2 neuropati kan være berettigede.
   2. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
4. Har modtaget anti-BCMA CAR-T infusion < 90 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
5. Har modtaget efterfølgende systemisk anti-cancer behandling efter anti-BCMA CAR-T behandling. Deltagere, der modtog lokaliseret strålebehandling alene til symptomkontrol efter anti-BCMA CAR-T-terapi, vil få lov til at deltage.
6. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. SARS-COV-2-vacciner er generelt Messenger RNA (mRNA)-baserede eller virale vektorvacciner (replikationsinkompetente) og er tilladt.

7. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

   * Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en forsøgsundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel

8. Har en diagnose af primær immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.

   * Bemærk: Tidskravet gælder ikke for deltagere, som har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in-situ kræftformer.

10. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention
11. Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
12. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
13. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Profylaktiske antibiotika/antivirale midler er tilladt.
15. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
16. Har kendt aktiv hepatitis B-virusinfektion (defineret som hepatitis B (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) påvist eller hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positiv) eller kendt aktiv hepatitis C-virusinfektion (defineret som hepatitis C (HCV) ribonukleinsyre (RNA) ) kvalitativt detekteret). Forsøgspersoner, der er blevet vaccineret mod hepatitis B (positiv for hepatitis B overfladeantistof (HBsAB)), som er negative for andre markører for tidligere hepatitis B-infektion (f. Forsøgspersoner med tidligere eksponering eller kendt historie med hepatitis B-infektion (f.eks. HBcAb-positiv) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at de er negative ved vurdering for HBV-DNA og HbsAg. Forsøgspersoner med en historie med hepatitis C-infektion (defineret som påviselig HCV-antistof) er kvalificerede, så længe de har en negativ HCV-virusbelastning.
17. Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
20. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
21. Har haft en historie med allogen knoglemarv/væv/fast organtransplantation.
22. Har en umålelig sygdom ved serum/urintest (oligo-sekretorisk eller ikke-sekretorisk myelomatose).
23. Har diagnosen Waldenstroms sygdom, let kæde amyloidose eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein, hudforandringer (POEMS) sygdom.
24. ECOG-ydeevnestatus >= 2.