Пембролизумаб для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы после терапии анти-BCMA CAR-T

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола в возрасте 18 лет и старше на день подписания информированного согласия с гистологически подтвержденным диагнозом множественной миеломы.
2. Способность понимать письменный документ об информированном согласии и готовность подписать его или юридически приемлемого представителя (если применимо).
3. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2 (по Карновскому > 60%). Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

4. Влияние пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и в течение 120 дней после последнего приема исследуемого препарата.

   • Женщины-участники имеют право на участие, если они не беременны, не кормят грудью и имеют одно из следующих условий:

     • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
     • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
   • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
   • Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 120 дней после последнего приема исследуемого препарата. Мужчинам также следует воздержаться от донорства спермы в этот период.

5. Участники должны иметь прогрессирующее заболевание после предшествующей терапии против BCMA CAR-T и не начинать другую системную противораковую терапию после прогрессирования после терапии против BCMA CAR-T. Время от даты инфузии анти-BCMA CAR-T до даты первого введения пембролизумаба (исследуемого препарата) должно составлять >= 90 дней. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники не должны быть кандидатами на схемы лечения, о которых известно, что они благоприятный эффект при ММ по оценке лечащего врача и должен ранее получать или иметь непереносимость ингибитора протеасомы, иммуномодулирующего агента и анти-CD38-антитела. Пациенты, получившие только локальную лучевую терапию для симптоматического облегчения прогрессирующего заболевания после анти-BCMA CAR-T, будут допущены. Прогрессирование после анти-BCMA CAR-T определяется критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG):

   1. Увеличение > 25% от наименьшего значения ответа в любом одном или нескольких из следующего:

      • М-компонент сыворотки и/или (абсолютное повышение должно быть > 0,5 г/дл).
      • М-компонент мочи и/или (абсолютное повышение должно быть > 200 мг/24 ч).
      • Только у пациентов без измеримых уровней М-белка в сыворотке и моче; разница между уровнями вовлеченной и невовлеченной свободной легкой цепи (FLC). Абсолютное увеличение должно быть > 10 мг/дл.
      • Процент плазматических клеток костного мозга: абсолютный процент должен быть > 10%.
   2. Определенное развитие новых поражений костей или плазмоцитом мягких тканей или определенное увеличение размеров существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей и/или
   3. Развитие гиперкальциемии (скорректированный уровень кальция в сыворотке > 11,5 мг/дл или 2,65 ммоль/л), которая может быть связана исключительно с нарушением пролиферации плазматических клеток.

6. Диагноз симптоматической множественной миеломы определяется как: клональные плазматические клетки костного мозга > 10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома и любой один или несколько из следующих признаков повышения уровня кальция, почечной недостаточности, анемии и костных аномалий (CRAB) и миеломы. определяющие события.

   1. Гиперкальциемия: кальций в сыворотке > 0,25 ммоль/л (> 1 мг/дл) выше верхней границы нормы или > 2,75 ммоль/л (> 11 мг/дл).
   2. Почечная недостаточность: клиренс креатинина < 40 мл в минуту или креатинин сыворотки > 177 мкмоль/л (> 2 мг/дл).
   3. Анемия: уровень гемоглобина >20 г/л ниже нижнего предела нормы или уровень гемоглобина <100 г/л.
   4. Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ. Если в костном мозге < 10% клональных плазматических клеток, требуется более одного поражения кости, чтобы отличить от одиночной плазмоцитомы с минимальным поражением костного мозга.

   5. Любой один или несколько из следующих биомаркеров злокачественности:

      • 60% или более клональных плазматических клеток при исследовании костного мозга.
      • Отношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке 100 или более при условии, что абсолютный уровень вовлеченных легких цепей составляет не менее 100 мг/л.
      • Более одного очагового поражения на магнитно-резонансной томографии (МРТ) размером не менее 5 мм.
7. Активное и поддающееся измерению заболевание, определяемое по уровню парапротеина в сыворотке (М-белок) >= 0,5 г/дл, содержанию белка Бенс-Джонса в суточной моче >= 200 мг или аномальному соотношению свободных легких цепей в сыворотке с вовлеченными легкими цепями >= 10 мг /дл (100 мг/л).

8. Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 500/мкл (мкл) (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения).
   2. Тромбоциты >= 25 000/мкл (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения).

   3. Гемоглобин >= 8,0 г/дл (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения).

      • Фактор роста и/или трансфузионная поддержка допустимы для стабилизации состояния участника до начала лечения, если это необходимо.
      • Нет нижнего предела, если цитопения связана с поражением костного мозга.

   4. Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) >= 30 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения).

      • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl.
      • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
   5. Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения).
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT)) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень) (в пределах 10 дней до начала исследуемого лечения).

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

   * Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами). 4 (CTLA-4), OX 40, кластер дифференцировки 137 (CD137)).

3. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

   1. Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.
   2. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
4. Получал инфузию анти-BCMA CAR-T менее чем за 90 дней до начала исследуемого лечения.
5. Получил последующую системную противораковую терапию после терапии против BCMA CAR-T. К участию допускаются участники, получившие только локальную лучевую терапию для контроля симптомов после терапии анти-BCMA CAR-T.
6. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Вакцины против SARS-COV-2, как правило, представляют собой вакцины на основе матричной РНК (мРНК) или вирусные векторные вакцины (неспособные к репликации) и разрешены.

7. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

   * Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

8. Имеет диагноз первичного иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

9. Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.

   * Примечание. Требование по времени не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.

10. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства
11. Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
13. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
14. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. Разрешается профилактический прием антибиотиков/противовирусных препаратов.
15. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
16. Имеет известное активное инфицирование вирусом гепатита В (определяется как гепатит В (ВГВ) с обнаруженной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) или положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg)) или известное активное инфицирование вирусом гепатита С (определяется как гепатит С (ВГС) с рибонуклеиновой кислотой (РНК) ) качественный обнаружен). Субъекты, вакцинированные против гепатита В (положительные на поверхностные антитела к гепатиту В (HBsAB)), но отрицательные по другим маркерам предшествующей инфекции гепатита В (например, отрицательные по ядерным антителам к гепатиту В (HBcAb)), имеют право на участие. Субъекты с прошлым воздействием или известной историей инфекции гепатита В (например, с положительным результатом на HBcAb) имеют право на участие в исследовании при условии, что они являются отрицательными при оценке на ДНК HBV и HbsAg. Субъекты с историей инфекции гепатита С (определяемой как обнаруживаемые антитела к ВГС) имеют право на участие, если они имеют отрицательную вирусную нагрузку ВГС.
17. Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ).
18. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
19. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
20. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
21. Имела в анамнезе аллогенную трансплантацию костного мозга/тканей/солидных органов.
22. Имеет не поддающееся измерению заболевание с помощью анализа сыворотки/мочи (олигосекреторная или несекреторная множественная миелома).
23. Диагноз: болезнь Вальденстрема, амилоидоз легких цепей или полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок, изменения кожи (POEMS).
24. Статус производительности ECOG >= 2.