Pembrolizumab pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire après des thérapies anti-BCMA CAR-T

Critère d'intégration:

1. Les participants masculins / féminins âgés de 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de myélome multiple seront inscrits à cette étude.
2. Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer ou un représentant légalement acceptable (le cas échéant).
3. Avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%). L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude.

4. Les effets du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et 120 jours après la dernière administration du traitement à l'étude.

   • Les participantes sont éligibles si elles ne sont pas enceintes, n'allaitent pas et l'une des suivantes :

     • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
     • WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
   • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
   • Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 120 jours après la dernière administration du traitement à l'étude. Les hommes doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

5. Les participants doivent avoir une maladie évolutive après un traitement anti-BCMA CAR-T antérieur et n'avoir pas commencé un autre traitement anticancéreux systémique après une progression après un traitement anti-BCMA CAR-T. Le délai entre la date de la perfusion anti-BCMA CAR-T et la date de la première administration de pembrolizumab (médicament à l'étude) doit être >= 90 jours. Pour être éligibles à cette étude, les participants ne doivent pas être candidats à des schémas thérapeutiques connus pour fournir des bénéfice dans le MM tel qu'évalué par le médecin traitant et doit avoir déjà reçu ou être intolérant à un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38. Les patients qui ont reçu une radiothérapie localisée seule pour le soulagement symptomatique d'une maladie évolutive à la suite d'un CAR-T anti-BCMA seront autorisés. La progression après anti-BCMA CAR-T est définie par les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) :

   1. Augmentation de > 25 % à partir de la valeur de réponse la plus faible dans un ou plusieurs des éléments suivants :

      • Composant M sérique et/ou (l'augmentation absolue doit être > 0,5 g/dL).
      • Composant M de l'urine et/ou (l'augmentation absolue doit être > 200 mg/24 h).
      • Uniquement chez les patients sans taux mesurables de protéine M sérique et urinaire ; la différence entre les niveaux de chaînes légères libres (FLC) impliquées et non impliquées. L'augmentation absolue doit être > 10 mg/dL.
      • Pourcentage de plasmocytes dans la moelle osseuse : le pourcentage absolu doit être > 10 %.
   2. Développement certain de nouvelles lésions osseuses ou de plasmocytomes des tissus mous ou augmentation nette de la taille des lésions osseuses existantes ou des plasmocytomes des tissus mous et/ou
   3. Développement d'une hypercalcémie (calcium sérique corrigé > 11,5 mg/dL ou 2,65 mmol/L) qui peut être attribuée uniquement au trouble de la prolifération plasmocytaire.

6. Diagnostic de myélome multiple symptomatique défini comme : plasmocytes clonaux de la moelle osseuse > 10 % ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie et l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes d'élévation du calcium, d'insuffisance rénale, d'anémie et d'anomalies osseuses (CRAB) et myélome- définir les événements.

   1. Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40 mL par minute ou créatinine sérique > 177 micromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Anémie : valeur d'hémoglobine > 20 g/L inférieure à la limite inférieure de la normale, ou valeur d'hémoglobine < 100 g/L.
   4. Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie du squelette, la tomodensitométrie (TDM) ou la tomographie par émission de positrons (TEP)/TDM. Si la moelle osseuse contient < 10 % de plasmocytes clonaux, il faut plus d'une lésion osseuse pour se distinguer d'un plasmocytome solitaire avec une atteinte médullaire minimale.

   5. Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité suivants :

      • 60 % ou plus de plasmocytes clonaux à l'examen de la moelle osseuse.
      • Rapport chaîne légère libre sérique impliquée/non impliquée de 100 ou plus, à condition que le niveau absolu de la chaîne légère impliquée soit d'au moins 100 mg/L.
      • Plus d'une lésion focale sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) d'au moins 5 mm ou plus.
7. Maladie active et mesurable, définie par une paraprotéine sérique (protéine M) >= 0,5 g/dL, une protéine de Bence Jones dans les urines de 24 heures >= 200 mg, ou un rapport anormal des chaînes légères libres sériques avec une chaîne légère impliquée >= 10 mg /dl (100 mg/l).

8. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 500/microlitre (uL) (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude).
   2. Plaquettes > = 25 000/uL (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude).

   3. Hémoglobine > = 8,0 g/dL (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude).

      • Le facteur de croissance et/ou le support transfusionnel sont autorisés pour stabiliser le participant avant le traitement de l'étude si nécessaire.
      • Pas de limite inférieure si la cytopénie est liée à une atteinte médullaire.

   4. Créatinine = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) > 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude).

      • Le débit de filtration glomérulaire (GFR) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl.
      • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle.
   5. Bilirubine totale = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude).
   6. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) (dans les 10 jours avant le début du traitement de l'étude).

Critère d'exclusion:

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   * Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

2. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, la protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques 4 (CTLA-4), OX 40, groupe de différenciation 137 (CD137)).

3. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.

   1. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'à =< grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie =< grade 2 peuvent être éligibles.
   2. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.
4. A reçu une perfusion anti-BCMA CAR-T <90 jours avant le début du traitement de l'étude.
5. A reçu un traitement anticancéreux systémique ultérieur après un traitement anti-BCMA CAR-T. Les participants qui ont reçu une radiothérapie localisée seule pour le contrôle des symptômes après un traitement anti-BCMA CAR-T seront autorisés à participer.
6. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins contre le SRAS-COV-2 sont généralement des vaccins à base d'ARN messager (ARNm) ou à vecteur viral (incompétents pour la réplication) et sont autorisés.

7. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

   * Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

8. A un diagnostic d'immunodéficience primaire ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

9. A des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.

   * Remarque : Le délai requis ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.

10. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude
11. Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
12. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
13. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
14. A une infection active nécessitant un traitement systémique. Les antibiotiques/antiviraux prophylactiques sont autorisés.
15. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
16. A une infection active connue par le virus de l'hépatite B (définie comme l'acide désoxyribonucléique (ADN) de l'hépatite B (VHB) détecté ou l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) positif) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C (VHC). ) qualitatif détecté). Les sujets qui ont été vaccinés contre l'hépatite B (positifs pour l'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAB)) qui sont négatifs pour d'autres marqueurs d'infection antérieure par l'hépatite B (par exemple, l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) négatif) sont éligibles. Les sujets ayant une exposition antérieure ou des antécédents connus d'infection par l'hépatite B (par exemple, HBcAb positif) sont éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient négatifs par évaluation de l'ADN du VHB et de l'HbsAg. Les sujets ayant des antécédents d'infection par l'hépatite C (définis comme des anticorps détectables contre le VHC) sont éligibles tant qu'ils ont une charge virale VHC négative.
17. A des antécédents connus de bacille tuberculeux (TB) actif.
18. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
19. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
20. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
21. A eu des antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse/tissu/organe solide.
22. A une maladie non mesurable par des tests sériques / urinaires (myélome multiple oligo-sécrétoire ou non sécrétoire).
23. A un diagnostic de maladie de Waldenström, d'amylose à chaîne légère ou de polyneuropathie, d'organomégalie, d'endocrinopathie, de protéine monoclonale, de maladie des changements cutanés (POEMS).
24. Statut de performance ECOG >= 2.