Pembrolizumab för behandling av återfallande eller refraktärt multipelt myelom efter anti-BCMA CAR-T-terapier

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är 18 år eller äldre på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av multipelt myelom kommer att inkluderas i denna studie.
2. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och vilja att underteckna det eller en juridiskt godtagbar representant (om tillämpligt).
3. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2 (Karnofsky > 60%). Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

4. Effekterna av pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel under hela studiedeltagandet och 120 dagar efter den senaste administreringen av studiebehandlingen.

   • Kvinnliga deltagare är berättigade om de inte är gravida, inte ammar och något av följande:

     • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
     • WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
   • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
   • Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 120 dagar efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. Män bör också avstå från att donera spermier under denna period.

5. Deltagarna måste ha progressiv sjukdom efter tidigare anti-BCMA CAR-T-behandling och inte ha påbörjat en annan systemisk anti-cancerterapi efter progression efter anti-BCMA CAR-T-behandling. Tiden från datum för anti-BCMA CAR-T-infusion till datum för första administrering av pembrolizumab (studieläkemedlet) måste vara >= 90 dagar. För att vara kvalificerade för denna studie får deltagarna inte vara kandidater för behandlingsregimer som är kända för att ge kliniska nyttan vid MM enligt bedömning av den behandlande läkaren och måste tidigare ha fått eller är intolerant mot en proteasomhämmare, ett immunmodulerande medel och en anti-CD38-antikropp. Patienter som fått lokaliserad strålbehandling enbart för symptomatisk lindring av progressiv sjukdom efter anti-BCMA CAR-T kommer att tillåtas. Progression efter anti-BCMA CAR-T definieras av International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier:

   1. Ökning med > 25 % från lägsta svarsvärde i något eller flera av följande:

      • Serum M-komponent och/eller (den absoluta ökningen måste vara > 0,5 g/dL).
      • Urin M-komponent och/eller (den absoluta ökningen måste vara > 200 mg/24 timmar).
      • Endast hos patienter utan mätbara M-proteinnivåer i serum och urin; skillnaden mellan inblandade och icke inblandade nivåer av fri lätt kedja (FLC). Den absoluta ökningen måste vara > 10 mg/dL.
      • Benmärgsplasmacellprocent: den absoluta procentandelen måste vara > 10 %.
   2. Definitiv utveckling av nya benskador eller plasmacytom i mjukvävnad eller tydlig ökning av storleken på befintliga benskador eller plasmacytom i mjukvävnad och/eller
   3. Utveckling av hyperkalcemi (korrigerat serumkalcium > 11,5 mg/dL eller 2,65 mmol/L) som enbart kan hänföras till plasmacellsproliferativ störning.

6. Diagnos av symtomatiskt multipelt myelom definierat som: klonala benmärgsplasmaceller > 10 % eller biopsibeprövade ben- eller extramedullära plasmacytom och någon eller flera av följande kalciumförhöjningar, njurinsufficiens, anemi och benavvikelser (CRAB) och myelom- definiera händelser.

   1. Hyperkalcemi: serumkalcium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen eller > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Njurinsufficiens: kreatininclearance < 40 ml per minut eller serumkreatinin > 177 mikromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Anemi: hemoglobinvärde >20g/L under den lägsta normalgränsen, eller ett hemoglobinvärde <100g/L.
   4. Benlesioner: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, datortomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)/CT. Om benmärgen har < 10 % klonala plasmaceller, krävs mer än en benskada för att skilja från solitärt plasmacytom med minimal märgsengagemang.

   5. Någon eller flera av följande biomarkörer för malignitet:

      • 60 % eller mer klonala plasmaceller vid benmärgsundersökning.
      • Serum involverad/oinvolverad fri lätt kedja är 100 eller mer, förutsatt att den absoluta nivån av den inblandade lätta kedjan är minst 100 mg/L.
      • Mer än en fokal lesion på magnetisk resonanstomografi (MRT) som är minst 5 mm eller större i storlek.
7. Aktiv och mätbar sjukdom, definierad av serumparaprotein (M-protein) >= 0,5 g/dL, 24-timmars Bence Jones-urinprotein på >= 200 mg, eller onormalt serumfritt lättkedjeförhållande med involverad lätt kedja på >= 10 mg /dL (100 mg/L).

8. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) >= 500/mikroliter (uL) (inom 10 dagar före start av studiebehandling).
   2. Trombocyter >= 25 000/uL (inom 10 dagar före start av studiebehandling).

   3. Hemoglobin >= 8,0 g/dL (inom 10 dagar före start av studiebehandling).

      • Tillväxtfaktor och/eller transfusionsstöd är tillåtet för att stabilisera deltagaren före studiebehandling vid behov.
      • Ingen nedre gräns om cytopeni är relaterad till benmärgspåverkan.

   4. Kreatinin =< 1,5 x övre normalgränsen (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas).

      • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl.
      • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard.
   5. Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (inom 10 dagar före start av studiebehandling).
   6. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för deltagare med levermetastaser) (inom 10) dagar innan studiebehandlingen påbörjas).

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

   * Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och första dos av studiebehandlingen, måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA-4), OX 40, Cluster of Differentiation 137 (CD137)).

3. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.

   1. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till =< grad 1 eller baseline. Deltagare med =< grad 2 neuropati kan vara berättigade.
   2. Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
4. Har fått anti-BCMA CAR-T-infusion < 90 dagar innan studiebehandlingsstart.
5. Har fått efterföljande systemisk anti-cancerbehandling efter anti-BCMA CAR-T-terapi. Deltagare som fått lokaliserad strålbehandling enbart för symtomkontroll efter anti-BCMA CAR-T-terapi kommer att tillåtas delta.
6. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. SARS-COV-2-vacciner är i allmänhet Messenger RNA (mRNA)-baserade eller virala vektorvacciner (replikationsinkompetenta) och är tillåtna.

7. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.

   * Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet

8. Har en diagnos av primär immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

9. Har en anamnes på en andra malignitet, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år.

   * Obs: Tidskravet gäller inte deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in-situ cancerformer.

10. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad avbildning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studieintervention
11. Har allvarlig överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
12. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
13. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
14. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Profylaktiska antibiotika/antivirala medel är tillåtna.
15. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
16. Har känd aktiv Hepatit B-virusinfektion (definierad som Hepatit B (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) detekterad eller Hepatit B ytantigen (HbsAg) positiv) eller känd aktiv Hepatit C-virusinfektion (definierad som Hepatit C (HCV) ribonukleinsyra (RNA) ) kvalitativt upptäckt). Försökspersoner som har vaccinerats mot hepatit B (positiv för hepatit B-ytantikropp (HBsAB)) som är negativa för andra markörer för tidigare hepatit B-infektion (t.ex. Hepatit B-kärnantikropp (HBcAb)-negativ) är berättigade. Försökspersoner med tidigare exponering eller känd historia av hepatit B-infektion (t.ex. HBcAb-positiv) är berättigade till studien förutsatt att de är negativa genom bedömning av HBV-DNA och HbsAg. Försökspersoner med en historia av hepatit C-infektion (definierad som detekterbar HCV-antikropp) är berättigade så länge de har en negativ HCV-virusmängd.
17. Har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
18. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
19. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
20. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
21. Har haft en historia av allogen benmärg/vävnad/fast organtransplantation.
22. Har omätbar sjukdom genom serum/urintestning (oligo-sekretoriskt eller icke-sekretoriskt multipelt myelom).
23. Har diagnosen Waldenstroms sjukdom, lätt kedja amyloidos eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein, hudförändringar (POEMS) sjukdom.
24. ECOG-prestandastatus >= 2.