Pembrolizumab for behandling av residiverende eller refraktært myelomatose etter anti-BCMA CAR-T-terapier

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er 18 år eller eldre på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av multippelt myelom vil bli registrert i denne studien.
2. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det eller en juridisk akseptabel representant (hvis aktuelt).
3. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 2 (Karnofsky > 60 %). ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før start av studiebehandling.

4. Effekten av pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og 120 dager etter siste administrasjon av studiebehandlingen.

   • Kvinnelige deltakere er kvalifisert hvis de ikke er gravide, ikke ammer og en av følgende:

     • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
     • WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
   • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
   • Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 120 dager etter siste administrering av studiebehandlingen. Menn bør også avstå fra å donere sæd i denne perioden.

5. Deltakerne må ha progressiv sykdom etter tidligere anti-BCMA CAR-T-behandling og ikke ha startet annen systemisk anti-kreftbehandling etter progresjon etter anti-BCMA CAR-T-behandling. Tiden fra datoen for anti-BCMA CAR-T-infusjon til datoen for første administrasjon av pembrolizumab (studiemedikament) må være >= 90 dager. For å være kvalifisert for denne studien, må deltakerne ikke være kandidater for behandlingsregimer som er kjent for å gi kliniske fordel ved MM vurdert av behandlende lege og må tidligere ha mottatt eller være intolerant overfor en proteasomhemmer, et immunmodulerende middel og et anti-CD38-antistoff. Pasienter som mottok lokalisert strålebehandling alene for symptomatisk lindring av progredierende sykdom etter anti-BCMA CAR-T vil bli tillatt. Progresjon etter anti-BCMA CAR-T er definert av International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier:

   1. Økning på > 25 % fra laveste svarverdi i ett eller flere av følgende:

      • Serum M-komponent og/eller (den absolutte økningen må være > 0,5 g/dL).
      • Urin M-komponent og/eller (den absolutte økningen må være > 200 mg/24 timer).
      • Kun hos pasienter uten målbare M-proteinnivåer i serum og urin; forskjellen mellom involverte og ikke-involverte fri lettkjede (FLC) nivåer. Den absolutte økningen må være > 10 mg/dL.
      • Benmargsplasmacelleprosent: den absolutte prosentandelen må være > 10 %.
   2. Definitiv utvikling av nye beinlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer eller klar økning i størrelsen på eksisterende benlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer og/eller
   3. Utvikling av hyperkalsemi (korrigert serumkalsium > 11,5 mg/dL eller 2,65 mmol/L) som utelukkende kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse.

6. Diagnose av symptomatisk multippelt myelom definert som: klonale benmargsplasmaceller > 10 % eller biopsi-påvist ben- eller ekstramedullært plasmacytom og en eller flere av følgende kalsiumøkninger, nyreinsuffisiens, anemi og benabnormaliteter (CRAB) og myelom- definere hendelser.

   1. Hyperkalsemi: serumkalsium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) høyere enn øvre normalgrense eller > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Nyreinsuffisiens: kreatininclearance < 40 ml per minutt eller serumkreatinin > 177 mikromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Anemi: hemoglobinverdi på >20g/L under den laveste normalgrensen, eller en hemoglobinverdi <100g/L.
   4. Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, computertomografi (CT) eller positronemisjonstomografi (PET)/CT. Hvis benmargen har < 10 % klonale plasmaceller, kreves det mer enn én benlesjon for å skille fra solitært plasmacytom med minimal marginvolvering.

   5. En eller flere av følgende biomarkører for malignitet:

      • 60 % eller mer klonale plasmaceller ved benmargsundersøkelse.
      • Serum involvert / ikke-involvert fri lett kjede-forhold på 100 eller mer, forutsatt at det absolutte nivået av den involverte lette kjeden er minst 100 mg/L.
      • Mer enn én fokal lesjon på magnetisk resonansavbildning (MRI) som er minst 5 mm eller større i størrelse.
7. Aktiv og målbar sykdom, definert av serumparaprotein (M-protein) >= 0,5 g/dL, 24-timers urin Bence Jones-protein på >= 200 mg, eller unormalt serumfritt lettkjedeforhold med involvert lettkjede på >= 10 mg /dL (100 mg/L).

8. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 500/mikroliter (uL) (innen 10 dager før start av studiebehandling).
   2. Blodplater >= 25 000/uL (innen 10 dager før start av studiebehandling).

   3. Hemoglobin >= 8,0 g/dL (innen 10 dager før start av studiebehandling).

      • Vekstfaktor og/eller transfusjonsstøtte er tillatt for å stabilisere deltaker før studiebehandling om nødvendig.
      • Ingen nedre grense dersom cytopeni er relatert til benmargspåvirkning.

   4. Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 10 dager før start av studiebehandling).

      • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl.
      • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard.
   5. Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (innen 10 dager før start av studiebehandling).
   6. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT)) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser) (innenfor 110) dager før start av studiebehandling).

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingsstart. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

   * Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

2. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. cytotoksisk T-lymfocyttassosiert protein 4 (CTLA-4), OX 40, Cluster of Differentiation 137 (CD137)).

3. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før studiebehandlingsstart.

   1. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltakere med =< grad 2 nevropati kan være kvalifisert.
   2. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
4. Har mottatt anti-BCMA CAR-T infusjon < 90 dager før studiebehandlingsstart.
5. Har fått påfølgende systemisk anti-kreftbehandling etter anti-BCMA CAR-T-behandling. Deltakere som mottok lokalisert strålebehandling alene for symptomkontroll etter anti-BCMA CAR-T-terapi vil få delta.
6. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. SARS-COV-2-vaksiner er generelt Messenger RNA (mRNA)-baserte eller virale vektorvaksiner (replikasjonsinkompetente) og er tillatt.

7. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.

   * Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel

8. Har en diagnose av primær immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

9. Har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år.

   * Merk: Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in-situ kreftformer.

10. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon
11. Har alvorlig overfølsomhet (>= grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
12. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
13. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
14. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. Profylaktiske antibiotika/antivirale midler er tillatt.
15. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
16. Har kjent aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (definert som hepatitt B (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) påvist eller hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positiv) eller kjent aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (definert som hepatitt C (HCV) ribonukleinsyre (RNA) ) kvalitativ oppdaget). Personer som har blitt vaksinert mot hepatitt B (positiv for hepatitt B overflateantistoff (HBsAB)) som er negative for andre markører for tidligere hepatitt B-infeksjon (f.eks. Hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) negativ) er kvalifisert. Personer med tidligere eksponering eller kjent historie med hepatitt B-infeksjon (f.eks. HBcAb-positiv) er kvalifisert for studien forutsatt at de er negative ved vurdering for HBV-DNA og HbsAg. Personer med en historie med hepatitt C-infeksjon (definert som påvisbart HCV-antistoff) er kvalifisert så lenge de har en negativ HCV-virusmengde.
17. Har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
18. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
19. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
20. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
21. Har hatt en historie med allogen benmarg/vev/fast organtransplantasjon.
22. Har umålbar sykdom ved serum/urintesting (oligo-sekretorisk eller ikke-sekretorisk myelomatose).
23. Har diagnosen Waldenstroms sykdom, lettkjedeamyloidose eller polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein, hudforandringer (DIGT) sykdom.
24. ECOG-ytelsesstatus >= 2.