Pembrolizumabe para o tratamento de mieloma múltiplo recidivante ou refratário após terapias anti-BCMA CAR-T

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com 18 anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de mieloma múltiplo serão incluídos neste estudo.
2. Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo ou um representante legalmente aceitável (se aplicável).
3. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%). A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

4. Os efeitos de pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e 120 dias após a última administração do tratamento do estudo.

   • Participantes do sexo feminino são elegíveis se não estiverem grávidas, não amamentando e um dos seguintes:

     • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
     • WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
   • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
   • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 120 dias após a última administração do tratamento do estudo. Os homens também devem abster-se de doar esperma durante este período.

5. Os participantes devem ter doença progressiva após terapia anti-BCMA CAR-T anterior e não iniciaram outra terapia anti-câncer sistêmica após progressão após terapia anti-BCMA CAR-T. O tempo desde a data da infusão anti-BCMA CAR-T até a data da primeira administração de pembrolizumabe (medicamento do estudo) deve ser >= 90 dias. Para serem elegíveis para este estudo, os participantes não devem ser candidatos a regimes de tratamento conhecidos por fornecerem benefício em MM conforme avaliado pelo médico assistente e deve ter recebido anteriormente ou ser intolerante a um inibidor de proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo anti-CD38. Os pacientes que receberam apenas radioterapia localizada para alívio sintomático da doença progressiva após anti-BCMA CAR-T serão permitidos. A progressão após CAR-T anti-BCMA é definida pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG):

   1. Aumento de > 25% do menor valor de resposta em qualquer um ou mais dos seguintes:

      • Componente M sérico e/ou (o aumento absoluto deve ser > 0,5 g/dL).
      • Componente M da urina e/ou (o aumento absoluto deve ser > 200 mg/24 h).
      • Somente em pacientes sem níveis mensuráveis ​​de proteína M no soro e na urina; a diferença entre os níveis de cadeia leve livre (FLC) envolvidos e não envolvidos. O aumento absoluto deve ser > 10 mg/dL.
      • Percentagem de células plasmáticas da medula óssea: a percentagem absoluta deve ser > 10%.
   2. Desenvolvimento definitivo de novas lesões ósseas ou plasmocitomas de tecidos moles ou aumento definitivo no tamanho de lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles e/ou
   3. Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > 11,5 mg/dL ou 2,65 mmol/L) que pode ser atribuída exclusivamente ao distúrbio proliferativo das células plasmáticas.

6. Diagnóstico de mieloma múltiplo sintomático definido como: plasmócitos clonais da medula óssea > 10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia e qualquer um ou mais dos seguintes achados de elevação de cálcio, insuficiência renal, anemia e anormalidades ósseas (CRAB) e mieloma eventos definidores.

   1. Hipercalcemia: cálcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) acima do limite superior da normalidade ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Insuficiência renal: depuração de creatinina < 40 mL por minuto ou creatinina sérica > 177 micromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Anemia: valor de hemoglobina > 20g/L abaixo do limite inferior do normal, ou valor de hemoglobina <100 g/L.
   4. Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC. Se a medula óssea tiver < 10% de células plasmáticas clonais, é necessária mais de uma lesão óssea para distinguir do plasmocitoma solitário com envolvimento mínimo da medula.

   5. Qualquer um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade:

      • 60% ou mais de células plasmáticas clonais no exame de medula óssea.
      • Proporção de cadeia leve livre envolvida/não envolvida no soro de 100 ou mais, desde que o nível absoluto da cadeia leve envolvida seja de pelo menos 100 mg/L.
      • Mais de uma lesão focal na ressonância magnética (MRI) com pelo menos 5 mm ou mais de tamanho.
7. Doença ativa e mensurável, definida por paraproteína sérica (proteína M) >= 0,5 g/dL, proteína de Bence Jones na urina de 24 horas >= 200 mg, ou relação de cadeia leve livre sérica anormal com cadeia leve envolvida >= 10 mg /dL (100 mg/L).

8. Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 500/microlitro (uL) (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo).
   2. Plaquetas >= 25 000/uL (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo).

   3. Hemoglobina >= 8,0 g/dL (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo).

      • Fator de crescimento e/ou suporte de transfusão são permitidos para estabilizar o participante antes do tratamento do estudo, se necessário.
      • Sem limite inferior se a citopenia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea.

   4. Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) >= 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo).

      • A taxa de filtração glomerular (TFG) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl.
      • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
   5. Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo).
   6. Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT)) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo).

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   * Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4), OX 40, Grupo de Diferenciação 137 (CD137)).

3. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

   1. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia =< grau 2 podem ser elegíveis.
   2. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
4. Recebeu infusão anti-BCMA CAR-T < 90 dias antes do início do tratamento do estudo.
5. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica subsequente após terapia anti-BCMA CAR-T. Os participantes que receberam apenas radioterapia localizada para controle dos sintomas após a terapia anti-BCMA CAR-T poderão participar.
6. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas SARS-COV-2 são geralmente baseadas em RNA mensageiro (mRNA) ou vacinas de vetor viral (replicação incompetente) e são permitidas.

7. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

   * Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior

8. Tem um diagnóstico de imunodeficiência primária ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Tem uma história de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos.

   * Observação: o requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.

10. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
11. Apresenta hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
12. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
13. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
14. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. Antibióticos/antivirais profiláticos são permitidos.
15. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
16. Tem infecção ativa conhecida pelo vírus da Hepatite B (definida como detecção de ácido desoxirribonucleico (DNA) da Hepatite B (HBV) ou antígeno de superfície da Hepatite B (HbsAg) positivo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da Hepatite C (definida como ácido ribonucleico (RNA) da Hepatite C (HCV) ) qualitativo detectado). Indivíduos que foram vacinados contra a hepatite B (positivo para anticorpo de superfície da hepatite B (HBsAB)) que são negativos para outros marcadores de infecção prévia por hepatite B (por exemplo, anticorpo central da hepatite B (HBcAb) negativo) são elegíveis. Indivíduos com exposição anterior ou história conhecida de infecção por hepatite B (por exemplo, HBcAb positivo) são elegíveis para o estudo, desde que sejam negativos pela avaliação de HBV DNA e HbsAg. Indivíduos com histórico de infecção por hepatite C (definido como anticorpo HCV detectável) são elegíveis, desde que tenham carga viral de HCV negativa.
17. Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
18. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
20. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
21. Teve um histórico de transplante alogênico de medula óssea/tecido/órgão sólido.
22. Tem doença não mensurável por teste de soro/urina (mieloma múltiplo oligosecretor ou não secretor).
23. Tem diagnóstico de doença de Waldenstrom, amiloidose de cadeia leve ou polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal, doença de alterações cutâneas (POEMS).
24. Estado de desempenho ECOG >= 2.