Pembrolizumab zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom nach Anti-BCMA-CAR-T-Therapien

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms haben.
2. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen, oder ein rechtlich akzeptabler Vertreter (falls zutreffend).
3. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %) haben. Die Auswertung des ECOG ist innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchzuführen.

4. Die Auswirkungen von Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

   • Teilnahmeberechtigt sind Frauen, die nicht schwanger sind, nicht stillen und eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

     • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
     • WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Richtlinien zur Empfängnisverhütung zu befolgen.
   • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
   • Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 120 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Auch Männer sollten in dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten.

5. Die Teilnehmer müssen nach einer vorherigen Anti-BCMA-CAR-T-Therapie eine fortschreitende Krankheit haben und nach einer Progression nach einer Anti-BCMA-CAR-T-Therapie keine andere systemische Krebstherapie begonnen haben. Die Zeit vom Datum der Anti-BCMA-CAR-T-Infusion bis zum Datum der ersten Verabreichung von Pembrolizumab (Studienmedikament) muss >= 90 Tage betragen. Um für diese Studie in Frage zu kommen, dürfen die Teilnehmer keine Kandidaten für Behandlungsschemata sein, von denen bekannt ist, dass sie klinische Ergebnisse liefern Nutzen bei MM, wie vom behandelnden Arzt beurteilt, und müssen zuvor einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Mittel und einen Anti-CD38-Antikörper erhalten haben oder nicht vertragen. Patienten, die eine lokalisierte Strahlentherapie allein zur symptomatischen Linderung der fortschreitenden Erkrankung nach Anti-BCMA CAR-T erhalten haben, sind zugelassen. Die Progression nach Anti-BCMA CAR-T wird durch die Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) definiert:

   1. Anstieg von > 25 % vom niedrigsten Ansprechwert in einem oder mehreren der folgenden Punkte:

      • Serum-M-Komponente und/oder (der absolute Anstieg muss > 0,5 g/dL sein).
      • M-Komponente im Urin und/oder (der absolute Anstieg muss > 200 mg/24 h betragen).
      • Nur bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel; der Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten Mengen an freien Leichtketten (FLC). Der absolute Anstieg muss > 10 mg/dL sein.
      • Knochenmark-Plasmazellen-Prozentsatz: Der absolute Prozentsatz muss > 10 % sein.
   2. Eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome oder deutliche Zunahme der Größe bestehender Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome und/oder
   3. Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/dl oder 2,65 mmol/l), die ausschließlich auf die proliferative Störung der Plasmazellen zurückzuführen ist.

6. Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms, definiert als: klonale Knochenmarkplasmazellen > 10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom und eines oder mehrere der folgenden Merkmale: Kalziumerhöhung, Niereninsuffizienz, Anämie und Knochenanomalien (CRAB) und Myelom- Ereignisse definieren.

   1. Hyperkalzämie: Serumkalzium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) höher als die obere Normgrenze oder > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl).
   2. Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml pro Minute oder Serum-Kreatinin > 177 Mikromol/L (> 2 mg/dl).
   3. Anämie: Hämoglobinwert von > 20 g/l unter der niedrigsten Normgrenze oder ein Hämoglobinwert von < 100 g/l.
   4. Knochenläsionen: Eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT. Wenn das Knochenmark < 10 % klonale Plasmazellen enthält, ist mehr als eine Knochenläsion erforderlich, um von einem solitärem Plasmozytom mit minimaler Markbeteiligung zu unterscheiden.

   5. Einer oder mehrere der folgenden Biomarker für Malignität:

      • 60 % oder mehr klonale Plasmazellen bei der Knochenmarkuntersuchung.
      • Verhältnis von beteiligten zu unbeteiligten freien Leichtketten im Serum von 100 oder mehr, vorausgesetzt, dass der absolute Spiegel der beteiligten leichten Kette mindestens 100 mg/L beträgt.
      • Mehr als eine fokale Läsion in der Magnetresonanztomographie (MRT), die mindestens 5 mm oder größer ist.
7. Aktive und messbare Erkrankung, definiert durch Paraprotein (M-Protein) im Serum >= 0,5 g/dl, Bence-Jones-Protein im 24-Stunden-Urin von >= 200 mg oder anormales Verhältnis freier Leichtketten im Serum mit beteiligter Leichtkette von >= 10 mg /dl (100 mg/l).

8. Haben Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 500/Mikroliter (uL) (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung).
   2. Blutplättchen >= 25.000/μl (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung).

   3. Hämoglobin >= 8,0 g/dl (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung).

      • Unterstützung durch Wachstumsfaktor und/oder Transfusion ist zulässig, um den Teilnehmer bei Bedarf vor der Studienbehandlung zu stabilisieren.
      • Keine untere Grenze, wenn die Zytopenie mit einer Beteiligung des Knochenmarks zusammenhängt.

   4. Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung).

      • Anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden.
      • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
   5. Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung).
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (innerhalb von 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung).

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

   * Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.

2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein). 4 (CTLA-4), OX 40, Differenzierungscluster 137 (CD137)).

3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   1. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie =< Grad 2 können förderfähig sein.
   2. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
4. Hat eine Anti-BCMA-CAR-T-Infusion < 90 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhalten.
5. Hat eine nachfolgende systemische Antikrebstherapie nach einer Anti-BCMA-CAR-T-Therapie erhalten. Teilnehmer, die nach einer Anti-BCMA-CAR-T-Therapie nur eine lokalisierte Strahlentherapie zur Symptomkontrolle erhalten haben, dürfen teilnehmen.
6. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig. SARS-COV-2-Impfstoffe sind im Allgemeinen Messenger-RNA (mRNA)-basierte oder virale Vektor-Impfstoffe (replikationsinkompetent) und sind erlaubt.

7. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.

   * Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist

8. Hat eine Diagnose eines primären Immundefekts oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

9. Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.

   * Hinweis: Die Zeitvorgabe gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms oder eines anderen In-situ-Krebses unterzogen haben.

10. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention
11. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
13. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Prophylaktische Antibiotika/Virenschutzmittel sind erlaubt.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
16. Hat eine bekannte aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (definiert als Hepatitis-B (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nachgewiesen oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) positiv) oder eine bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als Hepatitis-C(HCV)-Ribonukleinsäure (RNA). ) qualitativ erkannt). Probanden, die gegen Hepatitis B geimpft wurden (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAB)), die für andere Marker einer früheren Hepatitis-B-Infektion negativ sind (z. B. Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) negativ), sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit früherer Exposition oder bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (z. B. HBcAb-positiv) sind für die Studie geeignet, vorausgesetzt, dass sie durch die Bewertung auf HBV-DNA und HbsAg negativ sind. Patienten mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als nachweisbare HCV-Antikörper) sind teilnahmeberechtigt, solange sie eine negative HCV-Viruslast aufweisen.
17. Hat eine bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB).
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
19. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
20. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
21. Hatte eine Vorgeschichte von allogener Knochenmark-/Gewebe-/festen Organtransplantation.
22. Hat eine nicht messbare Krankheit durch Serum-/Urintests (oligo-sekretorisches oder nicht-sekretorisches multiples Myelom).
23. Hat eine Diagnose von Morbus Waldenstrom, Leichtketten-Amyloidose oder Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein, Hautveränderungen (POEMS).
24. ECOG-Leistungsstatus >= 2.