Pembrolizumab per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo terapie CAR-T anti-BCMA

Criterio di inclusione:

1. Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile di età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di mieloma multiplo.
2. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e la volontà di firmarlo o di un rappresentante legalmente riconosciuto (se applicabile).
3. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 2 (Karnofsky > 60%). La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

4. Gli effetti di pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

   • Le partecipanti di sesso femminile sono idonee se non in stato di gravidanza, non in allattamento e in uno dei seguenti casi:

     • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
     • WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
   • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
   • Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Gli uomini dovrebbero anche astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

5. - I partecipanti devono avere una malattia progressiva dopo una precedente terapia CAR-T anti-BCMA e non hanno iniziato un'altra terapia antitumorale sistemica dopo la progressione dopo la terapia CAR-T anti-BCMA. Il tempo dalla data dell'infusione CAR-T anti-BCMA alla data della prima somministrazione di pembrolizumab (farmaco in studio) deve essere >= 90 giorni. benefici nel MM come valutato dal medico curante e devono aver ricevuto in precedenza o essere intolleranti a un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo anti-CD38. Saranno ammessi i pazienti che hanno ricevuto la sola radioterapia localizzata per il sollievo sintomatico della malattia progressiva dopo CAR-T anti-BCMA. La progressione dopo CAR-T anti-BCMA è definita dai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG):

   1. Aumento di > 25% dal valore di risposta più basso in uno o più dei seguenti:

      • Componente M sierico e/o (l'aumento assoluto deve essere > 0,5 g/dL).
      • Urina componente M e/o (l'aumento assoluto deve essere > 200 mg/24 h).
      • Solo in pazienti senza livelli misurabili di proteina M sierica e urinaria; la differenza tra i livelli di catene leggere libere (FLC) coinvolte e non coinvolte. L'aumento assoluto deve essere > 10 mg/dL.
      • Percentuale di plasmacellule midollari: la percentuale assoluta deve essere > 10%.
   2. Sviluppo definito di nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli o aumento definito delle dimensioni di lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli e/o
   3. Sviluppo di ipercalcemia (calcio sierico corretto > 11,5 mg/dL o 2,65 mmol/L) che può essere attribuito esclusivamente al disturbo proliferativo delle plasmacellule.

6. Diagnosi di mieloma multiplo sintomatico definito come: plasmacitoma osseo clonale del midollo osseo > 10% o plasmocitoma osseo o extramidollare comprovato da biopsia e una o più delle seguenti caratteristiche di innalzamento del calcio, insufficienza renale, anemia e anomalie ossee (CRAB) e mieloma- definizione degli eventi.

   1. Ipercalcemia: calcio sierico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Insufficienza renale: clearance della creatinina < 40 mL al minuto o creatinina sierica > 177 micromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Anemia: valore di emoglobina >20 g/L al di sotto del limite minimo della norma o un valore di emoglobina <100 g/L.
   4. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC. Se il midollo osseo ha < 10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerla dal plasmocitoma solitario con coinvolgimento midollare minimo.

   5. Uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità:

      • 60% o più di plasmacellule clonali all'esame del midollo osseo.
      • Rapporto catene leggere libere coinvolte/non coinvolte pari o superiore a 100, a condizione che il livello assoluto delle catene leggere coinvolte sia almeno 100 mg/L.
      • Più di una lesione focale alla risonanza magnetica (MRI) di almeno 5 mm o superiore.
7. Malattia attiva e misurabile, definita da paraproteina sierica (proteina M) >= 0,5 g/dL, proteina di Bence Jones nelle urine delle 24 ore >= 200 mg o rapporto anormale delle catene leggere libere sieriche con catena leggera coinvolta >= 10 mg /dL (100 mg/L).

8. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 500/microlitro (uL) (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).
   2. Piastrine >= 25 000/uL (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).

   3. Emoglobina >= 8,0 g/dL (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).

      • Il fattore di crescita e/o il supporto trasfusionale sono consentiti per stabilizzare il partecipante prima del trattamento in studio, se necessario.
      • Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo.

   4. Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) >= 30 ml/min per partecipante con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).

      • La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può anche essere utilizzata al posto della creatinina o del CrCl.
      • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
   5. Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT)) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   * Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. 4 (CTLA-4), OX 40, Cluster di differenziazione 137 (CD137)).

3. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

   1. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. I partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere idonei.
   2. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
4. - Ha ricevuto un'infusione CAR-T anti-BCMA < 90 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. - Ha ricevuto una successiva terapia antitumorale sistemica dopo la terapia CAR-T anti-BCMA. I partecipanti che hanno ricevuto la sola radioterapia localizzata per il controllo dei sintomi dopo la terapia CAR-T anti-BCMA potranno partecipare.
6. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini influenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini SARS-COV-2 sono generalmente vaccini a base di RNA messaggero (mRNA) o vettori virali (incompetenti per la replicazione) e sono consentiti.

7. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

   * Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale

8. - Ha una diagnosi di immunodeficienza primaria o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

9. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.

   * Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo la resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma cervicale in situ o di altri tumori in situ.

10. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
11. Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
12. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
13. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
14. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. È consentita la profilassi antibiotica/antivirale.
15. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Ha un'infezione da virus dell'epatite B attiva nota (definita come acido desossiribonucleico (DNA) dell'epatite B (HBV) o positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg)) o un'infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C (HCV) ) qualitativo rilevato). Sono idonei i soggetti che sono stati vaccinati contro l'epatite B (positivi per l'anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAB)) che sono negativi per altri marcatori di precedente infezione da epatite B (ad es. I soggetti con esposizione passata o storia nota di infezione da epatite B (ad es. HBcAb positivi) sono idonei per lo studio a condizione che siano negativi alla valutazione per HBV DNA e HbsAg. I soggetti con una storia di infezione da epatite C (definita come anticorpo HCV rilevabile) sono idonei purché abbiano una carica virale HCV negativa.
17. Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis (TBC) attivo.
18. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
19. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
20. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
21. Ha avuto una storia di trapianto allogenico di midollo osseo/tessuto/organo solido.
22. Ha una malattia non misurabile mediante test su siero/urina (mieloma multiplo oligo-secretorio o non secretorio).
23. Ha diagnosi di malattia di Waldenstrom, amiloidosi da catene leggere o polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, malattia da alterazioni della pelle (POEMS).
24. Performance status ECOG >= 2.