Pembrolizumab pro léčbu relapsu nebo refrakterního mnohočetného myelomu po anti-BCMA CAR-T terapiích

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu 18 let nebo více s histologicky potvrzenou diagnózou mnohočetného myelomu.
2. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat nebo právně přijatelný zástupce (pokud je to relevantní).
3. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %). Hodnocení ECOG má být provedeno do 7 dnů před zahájením studijní léčby.

4. Účinky pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a 120 dnů po posledním podání studijní léčby.

   • Účastnice jsou způsobilé, pokud nejsou těhotné, nekojí a mají jeden z následujících stavů:

     • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
     • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období léčby a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
   • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
   • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu trvání účasti ve studii a 120 dní po posledním podání studijní léčby. Muži by se také měli v tomto období zdržet darování spermatu.

5. Účastníci musí mít progresivní onemocnění po předchozí léčbě anti-BCMA CAR-T a nezahájili další systémovou protinádorovou léčbu po progresi po léčbě anti-BCMA CAR-T. Doba od data infuze anti-BCMA CAR-T do data prvního podání pembrolizumabu (studovaného léku) musí být >= 90 dnů. Aby byli způsobilí pro tuto studii, účastníci nesmí být kandidáty na léčebné režimy, o nichž je známo, že poskytují klinické prospěchu u MM podle hodnocení ošetřujícího lékaře a musí již dříve dostávat inhibitor proteazomu, imunomodulační činidlo a protilátku anti-CD38 nebo je netolerovat. Pacienti, kteří dostávali pouze lokalizovanou radiační terapii pro symptomatickou úlevu progresivního onemocnění po anti-BCMA CAR-T, budou povoleni. Progrese po anti-BCMA CAR-T je definována kritérii International Myelom Working Group (IMWG):

   1. Nárůst o > 25 % z nejnižší hodnoty odezvy v jedné nebo více z následujících situací:

      • M-složka séra a/nebo (absolutní nárůst musí být > 0,5 g/dl).
      • M-složka v moči a/nebo (absolutní zvýšení musí být > 200 mg/24 h).
      • Pouze u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči; rozdíl mezi zapojenými a nezúčastněnými hladinami volného lehkého řetězce (FLC). Absolutní zvýšení musí být > 10 mg/dl.
      • Procento plazmatických buněk kostní dřeně: absolutní procento musí být > 10 %.
   2. Jednoznačný vývoj nových kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání nebo jednoznačné zvýšení velikosti stávajících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání a/nebo
   3. Rozvoj hyperkalcémie (upravený sérový vápník > 11,5 mg/dl nebo 2,65 mmol/l), kterou lze přičíst pouze proliferativní poruše plazmatických buněk.

6. Diagnóza symptomatického mnohočetného myelomu definovaného jako: klonální plazmatické buňky kostní dřeně > 10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom a jeden nebo více z následujících rysů zvýšení vápníku, renální insuficience, anémie a kostních abnormalit (CRAB) a myelom- definování událostí.

   1. Hyperkalcémie: sérový vápník > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl).
   2. Renální insuficience: clearance kreatininu < 40 ml za minutu nebo sérový kreatinin > 177 mikromol/l (> 2 mg/dl).
   3. Anémie: hodnota hemoglobinu >20 g/l pod nejnižší hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu <100 g/l.
   4. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET)/CT. Pokud kostní dřeň obsahuje < 10 % klonálních plazmatických buněk, je zapotřebí více než jedna kostní léze k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně.

   5. Jakýkoli jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity:

      • 60 % nebo více klonálních plazmatických buněk při vyšetření kostní dřeně.
      • Poměr zapojeného/nezapojeného volného lehkého řetězce v séru 100 nebo vyšší, za předpokladu, že absolutní hladina zahrnutého lehkého řetězce je alespoň 100 mg/l.
      • Více než jedna fokální léze při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), která je alespoň 5 mm nebo větší.
7. Aktivní a měřitelné onemocnění definované sérovým paraproteinem (M-protein) >= 0,5 g/dl, 24hodinovým Bence Jonesovým proteinem v moči >= 200 mg nebo abnormálním poměrem sérového volného lehkého řetězce se zapojeným lehkým řetězcem >= 10 mg /dl (100 mg/l).

8. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 500/mikrolitr (ul) (během 10 dnů před zahájením studijní léčby).
   2. Krevní destičky >= 25 000/ul (během 10 dnů před zahájením studijní léčby).

   3. Hemoglobin >= 8,0 g/dl (během 10 dnů před zahájením studijní léčby).

      • Růstový faktor a/nebo transfuzní podpora je přípustná pro stabilizaci účastníka před léčbou studie, pokud je to nutné.
      • Žádná dolní hranice, pokud cytopenie souvisí s postižením kostní dřeně.

   4. Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (během 10 dnů před zahájením studijní léčby).

      • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) může být také použita místo kreatininu nebo CrCl.
      • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.
   5. Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (během 10 dnů před zahájením studijní léčby).
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (do 10 dny před zahájením studijní léčby).

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením studijní léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   * Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4 (CTLA-4), OX 40, shluk diferenciace 137 (CD137)).

3. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

   1. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně =<.
   2. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Dostal anti-BCMA CAR-T infuzi < 90 dnů před zahájením studijní léčby.
5. Podstoupil následnou systémovou protinádorovou léčbu po terapii anti-BCMA CAR-T. Účastníci, kteří podstoupili pouze lokalizovanou radioterapii pro kontrolu symptomů po anti-BCMA CAR-T terapii, se budou moci zúčastnit.
6. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Vakcíny SARS-COV-2 jsou obecně vakcíny založené na Messenger RNA (mRNA) nebo virové vektorové vakcíny (replikačně nekompetentní) a jsou povoleny.

7. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

   * Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.

8. Má diagnózu primární imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

9. Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.

   * Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in-situ karcinomu.

10. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence
11. Má těžkou přecitlivělost (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
13. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. Profylaktická antibiotika/antivirotika jsou povolena.
15. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
16. Má známou aktivní infekci virem hepatitidy B (definovanou jako deoxyribonukleová kyselina (DNA) hepatitidy B (HBV) nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg)) nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy C (definovanou jako ribonukleová kyselina (RNA) hepatitidy C (HCV) ) kvalitativně zjištěno). Subjekty, které byly očkovány proti hepatitidě B (pozitivní na povrchovou protilátku proti hepatitidě B (HBsAB)), kteří jsou negativní na jiné markery předchozí infekce hepatitidy B (např. jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) negativní), jsou způsobilí. Subjekty s předchozí expozicí nebo známou infekcí hepatitidou B v anamnéze (např. HBcAb pozitivní) jsou způsobilé pro studii za předpokladu, že jsou negativní na základě hodnocení na HBV DNA a HbsAg. Subjekty s anamnézou infekce hepatitidy C (definované jako detekovatelná HCV protilátka) jsou způsobilé, pokud mají negativní virovou zátěž HCV.
17. Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
21. Měl v anamnéze alogenní transplantaci kostní dřeně/tkáně/pevného orgánu.
22. Má neměřitelné onemocnění vyšetřením séra/moče (oligosekreční nebo nesekreční mnohočetný myelom).
23. Má diagnózu Waldenstromovy choroby, amyloidózy s lehkým řetězcem nebo polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonálního proteinu, kožních změn (POEMS).
24. Stav výkonu ECOG >= 2.