항-BCMA CAR-T 요법 후 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 치료를 위한 펨브롤리주맙

포함 기준:

1. 다발성 골수종의 조직학적으로 확인된 진단에 대해 사전 동의서에 서명한 날에 18세 이상의 남성/여성 참가자가 이 연구에 등록됩니다.
2. 서면 동의 문서를 이해할 수 있는 능력, 서명할 의지 또는 법적으로 허용되는 대리인(해당되는 경우).
3. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 2 미만(Karnofsky > 60%)입니다. ECOG 평가는 연구 치료 시작 전 7일 이내에 수행해야 합니다.

4. 발달 중인 인간 태아에 대한 펨브롤리주맙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 기간과 연구 치료제의 마지막 투여 후 120일 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

   • 여성 참가자는 임신하지 않았거나 모유 수유 중이 아니며 다음 중 하나에 해당하는 경우 자격이 있습니다.

     • 가임 여성이 아님(WOCBP) 또는
     • 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 피임 지침을 따르는 데 동의하는 WOCBP.
   • 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
   • 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 120일 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성도 이 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.

5. 참여자는 이전 항-BCMA CAR-T 요법 후 진행성 질환이 있어야 하며 항-BCMA CAR-T 요법 후 진행 후 또 다른 전신 항암 요법을 시작하지 않아야 합니다. 항-BCMA CAR-T 주입 날짜부터 펨브롤리주맙(연구 약물)의 첫 번째 투여 날짜까지의 시간은 >= 90일이어야 합니다. 치료 의사가 평가한 바와 같이 MM에서 이점이 있고 이전에 프로테아좀 억제제, 면역조절제 및 항-CD38 항체를 받았거나 이에 내성이 없어야 합니다. 항-BCMA CAR-T 이후 진행성 질환의 증상 완화를 위해 국소 방사선 요법만을 받은 환자는 허용됩니다. 항-BCMA CAR-T 후 진행은 IMWG(International Myeloma Working Group) 기준에 따라 정의됩니다.

   1. 다음 중 하나 이상에서 가장 낮은 응답 값에서 > 25% 증가:

      • 혈청 M 성분 및/또는(절대 증가는 > 0.5g/dL이어야 함).
      • 소변 M 성분 및/또는(절대 증가는 > 200 mg/24 h여야 함).
      • 측정 가능한 혈청 및 소변 M-단백질 수치가 없는 환자에서만; 관련 및 관련되지 않은 자유 경쇄(FLC) 수준의 차이. 절대 증가는 > 10mg/dL이어야 합니다.
      • 골수 형질 세포 백분율: 절대 백분율은 > 10%여야 합니다.
   2. 새로운 뼈 병변 또는 연조직 형질세포종의 확실한 발달 또는 기존 뼈 병변 또는 연조직 형질세포종의 크기의 확실한 증가 및/또는
   3. 전적으로 형질 세포 증식 장애에 기인할 수 있는 고칼슘혈증(보정된 혈청 칼슘 > 11.5mg/dL 또는 2.65mmol/L)의 발생.

6. 다음과 같이 정의되는 증상이 있는 다발성 골수종의 진단: 클론 골수 형질 세포 > 10% 또는 생검으로 입증된 뼈 또는 골수외 형질세포종 및 다음 중 하나 이상의 칼슘 상승, 신부전, 빈혈 및 골 이상(CRAB) 특징 및 골수종- 이벤트를 정의합니다.

   1. 고칼슘혈증: 정상 상한치보다 높은 혈청 칼슘 > 0.25mmol/L(> 1mg/dL) 또는 > 2.75mmol/L(> 11mg/dL).
   2. 신부전: 크레아티닌 청소율 < 40 mL/분 또는 혈청 크레아티닌 > 177 micromol/L(> 2 mg/dL).
   3. 빈혈: 헤모글로빈 수치 >20g/L 미만 정상 하한치 미만 또는 헤모글로빈 수치 <100g/L.
   4. 뼈 병변: 골격 방사선 촬영, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET)/CT에서 하나 이상의 골용해 병변. 골수에 클론 형질 세포가 10% 미만인 경우 골수 침범이 최소인 고립성 형질세포종과 구별하기 위해 하나 이상의 골 병변이 필요합니다.

   5. 악성의 다음 바이오마커 중 하나 이상:

      • 골수 검사에서 60% 이상의 클론 형질 세포.
      • 관련 경쇄의 절대 수준이 최소 100mg/L인 경우 혈청 관련/비관련 유리 경쇄 비율이 100 이상입니다.
      • 크기가 최소 5mm 이상인 자기공명영상(MRI)에서 하나 이상의 초점 병변.
7. 혈청 paraprotein(M-단백질) >= 0.5g/dL, 24시간 소변 Bence Jones 단백질 >= 200mg 또는 연루된 경쇄가 >= 10mg인 비정상 혈청 유리 경쇄 비율로 정의되는 활성 및 측정 가능한 질병 /dL(100mg/L).

8. 아래에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다. 표본은 연구 치료 시작 전 10일 이내에 수집해야 합니다.

   1. 절대 호중구 수(ANC) >= 500/마이크로리터(uL)(연구 치료 시작 전 10일 이내).
   2. 혈소판 >= 25,000/uL(연구 치료 시작 전 10일 이내).

   3. 헤모글로빈 >= 8.0g/dL(연구 치료 시작 전 10일 이내).

      • 필요한 경우 연구 치료 전에 참가자를 안정시키기 위해 성장 인자 및/또는 수혈 지원이 허용됩니다.
      • 혈구감소증이 골수 침범과 관련된 경우 하한값 없음.

   4. 크레아티닌 =< 1.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) >= 크레아티닌 수치 > 1.5 x 기관 ULN(연구 치료 시작 전 10일 이내)인 참가자의 경우 30mL/분.

      • 사구체 여과율(GFR)은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있습니다.
      • 크레아티닌 청소율(CrCl)은 기관 표준에 따라 계산해야 합니다.
   5. 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN 또는 직접 빌리루빈 =< 총 빌리루빈 수치가 > 1.5 x ULN인 참가자의 경우 ULN(연구 치료 시작 전 10일 이내).
   6. Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase(SGOT)) 및 alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase(SGPT)) =< 2.5 x ULN(=< 5 x ULN 간 전이 참가자의 경우)(10 이내 연구 치료 시작 일 전).

제외 기준:

1. 연구 치료 시작 전 72시간 이내에 양성 소변 임신 검사를 받은 WOCBP. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.

   * 참고: 선별 임신 테스트와 연구 치료의 첫 번째 투여 사이에 72시간이 경과한 경우, 다른 임신 테스트(소변 또는 혈청)를 수행해야 하며 피험자가 연구 약물을 받기 시작하려면 음성이어야 합니다.

2. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체에 대한 제제(예: 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4), OX 40, 분화 클러스터 137(CD137)).

3. 연구 치료 개시 전 4주 이내에 시험용 제제를 포함하는 사전 전신 항암 요법을 받은 자.

   1. 참고: 참가자는 이전 요법으로 인한 모든 부작용(AE)에서 =< 1 등급 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. =< 2등급 신경병증이 있는 참여자는 자격이 있을 수 있습니다.
   2. 참고: 참가자가 대수술을 받은 경우 연구 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복해야 합니다.
4. 연구 치료 시작 전 90일 미만에 항-BCMA CAR-T 주입을 받았습니다.
5. 항-BCMA CAR-T 요법에 이어 전신 항암 요법을 받았습니다. 항-BCMA CAR-T 요법 후 증상 조절을 위해 국소 방사선 요법만을 받은 참여자는 참여가 허용됩니다.
6. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guerin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다. SARS-COV-2 백신은 일반적으로 메신저 RNA(mRNA) 기반 또는 바이러스 벡터 백신(복제 불가)이며 허용됩니다.

7. 현재 참여하고 있거나 연구 에이전트의 연구에 참여했거나 연구 개입의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용했습니다.

   * 참고: 임상시험의 후속 단계에 진입한 참가자는 이전 시험약의 마지막 투약 후 4주가 지나면 참여할 수 있습니다.

8. 1차 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.

9. 2년 동안 악성의 증거 없이 잠재적인 치유적 치료가 완료되지 않는 한, 두 번째 악성 종양의 병력이 있습니다.

   * 참고: 시간 요건은 피부 기저 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 표재성 방광암, 상피 자궁경부암 또는 기타 상피암의 최종 절제술을 성공적으로 받은 참가자에게는 적용되지 않습니다.

10. 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상으로 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상은 연구 스크리닝 중에 수행해야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 개입의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안
11. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 심각한 과민성(>= 3등급)이 있습니다.
12. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
13. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
14. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다. 예방적 항생제/항바이러스제는 허용됩니다.
15. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력이 있습니다.
16. 활동성 B형 간염 바이러스 감염(B형 간염(HBV) 데옥시리보핵산(DNA) 검출 또는 B형 간염 표면 항원(HbsAg) 양성으로 정의) 또는 활동성 C형 간염 바이러스 감염(C형 간염(HCV) 리보핵산(RNA ) 질적 검출). 이전 B형 간염 감염의 다른 마커(예: B형 간염 핵심 항체(HBcAb) 음성)에 대해 음성인 B형 간염(B형 간염 표면 항체(HBsAB)에 대해 양성)에 대해 예방 접종을 받은 피험자가 적합합니다. 과거에 노출되었거나 B형 간염 감염의 알려진 이력(예: HBcAb 양성)이 있는 피험자는 HBV DNA 및 HbsAg에 대한 평가에서 음성인 경우 연구에 적합합니다. C형 간염 감염 병력(검출 가능한 HCV 항체로 정의됨)이 있는 피험자는 HCV 바이러스 부하가 음수인 한 자격이 있습니다.
17. 활동성 결핵균(TB)의 알려진 병력이 있습니다.
18. 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음, 치료 조사관의 의견.
19. 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
20. 스크리닝 방문을 시작으로 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상됩니다.
21. 동종이형 골수/조직/고형 장기 이식 병력이 있습니다.
22. 혈청/소변 검사로 측정할 수 없는 질병(소분비성 또는 비분비성 다발성 골수종)이 있습니다.
23. 발덴스트롬병, 경쇄 아밀로이드증 또는 다발신경병증, 기관비대, 내분비병증, 단클론 단백질, 피부 변화(POEMS) 질병 진단을 받았습니다.
24. ECOG 수행 상태 >= 2.