抗 BCMA CAR-T 療法後の再発または難治性多発性骨髄腫の治療のためのペムブロリズマブ

包含基準:

1. 組織学的に多発性骨髄腫の診断が確認されたインフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性/女性参加者は、この研究に登録されます。
2. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力、およびそれに署名する意思または法的に認められた代理人 (該当する場合)。
3. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスが < 2 (カルノフスキー > 60%) であること。 ECOGの評価は、試験治療開始前の7日以内に実施されます。

4. 発達中のヒト胎児に対するペムブロリズマブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加期間中および研究治療の最後の投与から120日間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。

   • 女性の参加者は、妊娠していない、授乳していない、および次のいずれかの場合に資格があります。

     • 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP) または
     • -治療期間中および研究治療の最後の投与から少なくとも120日は避妊指導に従うことに同意するWOCBP。
   • 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
   • このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究治療の最後の投与から120日間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 男性もこの期間は精子提供を控えるべきです。

5. 参加者は、以前の抗BCMA CAR-T療法後に疾患が進行している必要があり、抗BCMA CAR-T療法後の進行に続いて別の全身抗がん療法を開始していない. 抗BCMA CAR-T注入日からペムブロリズマブ（治験薬）の初回投与日までの時間は90日以上でなければなりません。プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、および抗CD38抗体を以前に投与されたか、これらに不耐性である必要があります。 抗BCMA CAR-T後の進行性疾患の症状緩和のために局所放射線療法のみを受けた患者は許可されます。 抗 BCMA CAR-T 後の進行は、国際骨髄腫作業部会 (IMWG) の基準によって定義されています。

   1. 以下のいずれか 1 つまたは複数で最低応答値から 25% を超える増加:

      • 血清M成分および/または（絶対増加は> 0.5 g/dLでなければなりません）。
      • 尿M成分および/または（絶対増加は> 200mg/24時間でなければなりません）。
      • 測定可能な血清および尿中 M タンパク質レベルのない患者のみ。関与する遊離軽鎖 (FLC) レベルと関与しない遊離軽鎖 (FLC) レベルの差。 絶対増加は > 10 mg/dL でなければなりません。
      • 骨髄形質細胞のパーセンテージ: 絶対パーセンテージは > 10% でな​​ければなりません。
   2. 新しい骨病変または軟部組織形質細胞腫の明確な発生、または既存の骨病変または軟部組織形質細胞腫のサイズの明確な増加および/または
   3. 形質細胞増殖性疾患のみに起因する高カルシウム血症（補正血清カルシウム > 11.5 mg/dL または 2.65 mmol/L）の発症。

6. -症候性多発性骨髄腫の診断として定義される：クローン骨髄形質細胞> 10％または生検で証明された骨または髄外形質細胞腫、および次のいずれか1つ以上 カルシウム上昇、腎不全、貧血、および骨異常（CRAB）の特徴および骨髄腫-イベントの定義。

   1. 高カルシウム血症：血清カルシウム > 0.25 mmol/L (> 1 mg/dL) 正常上限よりも高い、または > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL)。
   2. 腎不全：クレアチニンクリアランス＜40mL/分または血清クレアチニン＞177マイクロモル/L（＞2mg/dL）。
   3. 貧血：ヘモグロビン値が正常の下限より20g/L以上低い、またはヘモグロビン値が100g/L未満。
   4. 骨病変：骨格X線撮影、コンピュータ断層撮影（CT）、または陽電子放出断層撮影（PET）/ CTでの1つまたは複数の溶骨性病変。 骨髄のクローン性形質細胞が 10% 未満の場合、骨髄への関与が最小限の孤立性形質細胞腫と区別するには、複数の骨病変が必要です。

   5. 以下の悪性バイオマーカーのいずれか1つ以上:

      • 骨髄検査で60％以上のクローン形質細胞。
      • -関与する軽鎖の絶対レベルが少なくとも100 mg / Lである場合、100以上の血清関与/非関与の遊離軽鎖比。
      • 磁気共鳴画像法（MRI）で少なくとも 5mm 以上の大きさの限局性病変が複数ある。
7. -血清パラタンパク質（Mタンパク質）> = 0.5 g / dL、24時間尿Bence Jonesタンパク質> = 200 mg、または異常な血清遊離軽鎖比で定義される活動性および測定可能な疾患> = 10 mgの関与する軽鎖/dL (100 mg/L)。

8. 以下に定義する適切な臓器機能を有する。 検体は、試験治療開始前の 10 日以内に収集する必要があります。

   1. -絶対好中球数（ANC）> = 500 /マイクロリットル（uL）（研究治療開始前の10日以内）。
   2. 血小板 >= 25,000/uL (試験治療開始前の 10 日以内)。

   3. -ヘモグロビン> = 8.0 g / dL（研究治療開始前の10日以内）。

      • -成長因子および/または輸血のサポートは、必要に応じて治療を研究する前に参加者を安定させるために許可されています。
      • 血球減少が骨髄の関与に関連している場合、下限はありません。

   4. クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) または測定または計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) >= 30 mL/分 クレアチニン レベル > 1.5 x 機関 ULN の参加者 (試験治療開始前の 10 日以内)。

      • クレアチニンまたは CrCl の代わりに糸球体濾過率 (GFR) を使用することもできます。
      • クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。
   5. 総ビリルビン =< 1.5 x ULN または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベル > 1.5 x ULN の参加者の ULN (試験治療開始前の 10 日以内)。
   6. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT））=<2.5 x ULN（肝転移のある参加者の場合は= <5 x ULN）（10以内試験治療開始の数日前）。

除外基準:

1. -試験治療開始前の72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

   * 注: スクリーニング妊娠検査と試験治療の最初の投与との間に 72 時間が経過した場合、被験者が治験薬の投与を開始するには、別の妊娠検査 (尿または血清) を実施し、陰性でなければなりません。

2. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4 (CTLA-4)、OX 40、分化クラスター 137 (CD137))。

3. -研究治療開始前の4週間以内に、治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けました。

   1. 注: 参加者は、以前の治療によるすべての有害事象 (AE) から =< グレード 1 またはベースラインまで回復している必要があります。 =<グレード2の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。
   2. 注: 参加者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
4. -抗BCMA CAR-T注入を受けたことがある <研究治療開始の90日前。
5. -抗BCMA CAR-T療法に続いて、その後の全身抗がん療法を受けています。 抗BCMA CAR-T療法後の症状管理のために局所放射線療法のみを受けた参加者は、参加が許可されます。
6. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水痘)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 SARS-COV-2 ワクチンは、一般にメッセンジャー RNA (mRNA) ベースまたはウイルスベクター ワクチン (複製不能) であり、許可されています。

7. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究介入の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。

   ※注：治験のフォローアップ期に入った参加者は、前治験薬の最終投与から4週間経過していれば参加可能

8. -原発性免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。

9. 2 番目の悪性腫瘍の病歴があります。ただし、2 年間悪性腫瘍の証拠がなく、治癒の可能性がある治療が完了していない場合を除きます。

   * 注: 所要時間は、皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、表在性膀胱がん、上皮内子宮頸がん、またはその他の上皮内がんの根治的切除に成功した参加者には適用されません。

10. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます研究介入の初回投与前の少なくとも14日間
11. -ペンブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対して重度の過敏症（グレード3以上）があります。
12. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
13. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
14. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。 予防的抗生物質/抗ウイルス薬は許可されています。
15. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。
16. -既知の活動性B型肝炎ウイルス感染症（B型肝炎（HBV）デオキシリボ核酸（DNA）検出またはB型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性として定義）または既知の活動性C型肝炎ウイルス感染症（C型肝炎（HCV）リボ核酸（RNAとして定義） ) 定性的検出)。 B型肝炎に対するワクチン接種を受けた被験者（B型肝炎表面抗体（HBsAB）が陽性）で、以前のB型肝炎感染の他のマーカーが陰性（例：B型肝炎コア抗体（HBcAb）陰性）は適格です。 B型肝炎感染の過去の曝露または既知の病歴（HBcAb陽性など）を有する被験者は、HBV DNAおよびHbsAgの評価により陰性であるという条件で、研究に適格です。 C型肝炎感染の病歴（検出可能なHCV抗体として定義）のある被験者は、HCVウイルス量が陰性である限り適格です。
17. アクティブな結核菌 (TB) の既知の病歴があります。
18. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
19. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
20. -妊娠中または授乳中、または計画された研究期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待しており、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで。
21. -同種骨髄/組織/固形臓器移植の既往があります。
22. -血清/尿検査で測定不能な疾患がある（オリゴ分泌型または非分泌型の多発性骨髄腫）。
23. -Waldenstrom病、軽鎖アミロイドーシス、または多発神経障害、器官肥大症、内分泌障害、モノクローナルタンパク質、皮膚変化（POEMS）疾患の診断を受けています。
24. -ECOGパフォーマンスステータス>= 2。