Pembrolizumab w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego po terapii anty-BCMA CAR-T

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy ukończyli 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem szpiczaka mnogiego.
2. Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz gotowość do podpisania go lub prawnie akceptowalnego przedstawiciela (jeśli dotyczy).
3. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%). Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

4. Wpływ pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

   • Uczestniczki kwalifikują się, jeśli nie są w ciąży, nie karmią piersią i spełniają jedno z poniższych kryteriów:

     • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
     • WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i co najmniej 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
   • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
   • Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku. W tym okresie mężczyźni również powinni powstrzymać się od oddawania nasienia.

5. Uczestnicy muszą mieć progresję choroby po uprzedniej terapii anty-BCMA CAR-T i nie rozpocząć innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej po progresji po terapii anty-BCMA CAR-T. Czas od daty infuzji anty-BCMA CAR-T do daty pierwszego podania pembrolizumabu (badanego leku) musi wynosić >= 90 dni. Aby zakwalifikować się do tego badania, uczestnicy nie mogą być kandydatami do schematów leczenia, o których wiadomo, że zapewniają kliniczną korzyści w szpiczaku mnogim, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, i którzy wcześniej otrzymywali lub nie tolerują inhibitora proteasomu, środka immunomodulującego i przeciwciała anty-CD38. Dopuszczeni zostaną pacjenci, którzy otrzymali jedynie miejscową radioterapię w celu złagodzenia objawów postępującej choroby po anty-BCMA CAR-T. Progresja po anty-BCMA CAR-T jest zdefiniowana przez kryteria International Myeloma Working Group (IMWG):

   1. Wzrost o > 25% od najniższej wartości odpowiedzi w jednym lub więcej z następujących kryteriów:

      • Surowica Składnik M i/lub (bezwzględny wzrost musi wynosić > 0,5 g/dl).
      • Składnik M w moczu i/lub (bezwzględny wzrost musi wynosić > 200 mg/24 h).
      • Tylko u pacjentów bez mierzalnego poziomu białka M w surowicy iw moczu; różnica między poziomem zaangażowanych i niezwiązanych wolnych łańcuchów lekkich (FLC). Bezwzględny wzrost musi wynosić > 10 mg/dL.
      • Odsetek komórek plazmatycznych szpiku kostnego: bezwzględny odsetek musi wynosić > 10%.
   2. Zdecydowany rozwój nowych zmian kostnych lub plazmocytomy tkanek miękkich lub wyraźny wzrost rozmiaru istniejących zmian kostnych lub plazmocytomów tkanek miękkich i/lub
   3. Rozwój hiperkalcemii (skorygowane stężenie wapnia w surowicy > 11,5 mg/dl lub 2,65 mmol/l), które można przypisać wyłącznie zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych.

6. Rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego zdefiniowanego jako: klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego > 10% lub potwierdzony biopsją plazmacytom kostny lub pozaszpikowy oraz co najmniej jeden z następujących objawów zwiększonego stężenia wapnia, niewydolności nerek, niedokrwistości i nieprawidłowości kości (CRAB) oraz szpiczaka: definiowanie zdarzeń.

   1. Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl).
   2. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny < 40 ml na minutę lub stężenie kreatyniny w surowicy > 177 mikromol/l (> 2 mg/dl).
   3. Niedokrwistość: wartość hemoglobiny >20 g/l poniżej najniższej granicy normy lub wartość hemoglobiny <100 g/l.
   4. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT. Jeśli szpik kostny ma < 10% klonalnych komórek plazmatycznych, do odróżnienia od pojedynczego plazmacytoma z minimalnym zajęciem szpiku wymagana jest więcej niż jedna zmiana kostna.

   5. Jeden lub więcej z następujących biomarkerów złośliwości:

      • 60% lub więcej klonalnych komórek plazmatycznych w badaniu szpiku kostnego.
      • Stosunek zaangażowane/niezaangażowane wolne łańcuchy lekkie w surowicy wynosi 100 lub więcej, pod warunkiem, że bezwzględny poziom zaangażowanych łańcuchów lekkich wynosi co najmniej 100 mg/l.
      • Więcej niż jedna zmiana ogniskowa w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), która ma rozmiar co najmniej 5 mm.
7. Aktywna i mierzalna choroba, zdefiniowana przez stężenie paraproteiny w surowicy (białko M) >= 0,5 g/dl, stężenie białka Bence-Jonesa w moczu z 24 godzin >= 200 mg lub nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy z zajętym łańcuchem lekkim >= 10 mg /dl (100 mg/l).

8. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 500/mikrolitr (ul) (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).
   2. Płytki krwi >= 25 000/ul (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).

   3. Hemoglobina >= 8,0 g/dl (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia).

      • Dopuszczalne jest podanie czynnika wzrostu i/lub transfuzji w celu ustabilizowania stanu uczestnika przed zastosowaniem badanego leku, jeśli to konieczne.
      • Brak dolnej granicy, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego.

   4. Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).

      • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl.
      • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
   5. Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   * Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

2. Był wcześniej leczony lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4), OX 40, klaster różnicowania 137 (CD137)).

3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   1. Uwaga: uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do =< stopnia 1 lub wartości początkowej. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią =< stopnia 2.
   2. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Otrzymał infuzję anty-BCMA CAR-T < 90 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Otrzymał kolejną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową po terapii anty-BCMA CAR-T. Do udziału zostaną dopuszczeni uczestnicy, którzy otrzymali wyłącznie miejscową radioterapię w celu opanowania objawów po terapii anty-BCMA CAR-T.
6. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Szczepionki SARS-COV-2 są na ogół szczepionkami opartymi na informacyjnym RNA (mRNA) lub wektorami wirusowymi (niekompetentnymi pod względem replikacji) i są dozwolone.

7. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

   * Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka

8. Ma rozpoznanie pierwotnego niedoboru odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

9. Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie ma dowodów na złośliwość przez 2 lata.

   * Uwaga: Wymagany czas nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.

10. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
11. Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
13. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
14. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie antybiotyków/leków przeciwwirusowych.
15. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
16. Stwierdzono aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako wykrycie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) zapalenia wątroby typu B (HBV) lub obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg)) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako kwas rybonukleinowy (RNA) zapalenia wątroby typu C (HCV) ) wykryto jakościowo). Pacjenci, którzy zostali zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (dodatni na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAB)), którzy mają ujemny wynik na obecność innych markerów wcześniejszego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (np. ujemny wynik na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb)). Pacjenci z ekspozycją w przeszłości lub znaną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (np. z dodatnim wynikiem HBcAb) kwalifikują się do badania, pod warunkiem że uzyskali ujemny wynik badania na obecność HBV DNA i HbsAg. Osoby z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrywalne przeciwciała HCV) kwalifikują się, o ile mają ujemne miano wirusa HCV.
17. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
18. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
21. Miał historię allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego / tkanki / narządu miąższowego.
22. Ma niemierzalną chorobę w badaniu surowicy/moczu (szpiczak mnogi z oligo-wydzielniczym lub niewydzielniczym szpiczakiem mnogim).
23. Ma rozpoznaną chorobę Waldenstroma, amyloidozę łańcuchów lekkich lub polineuropatię, powiększenie narządów, endokrynopatię, białko monoklonalne, zmiany skórne (POEMS).
24. Stan sprawności ECOG >= 2.