Pembrolizumab voor de behandeling van recidiverend of refractair multipel myeloom na anti-BCMA CAR-T-therapieën

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die 18 jaar of ouder zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van multipel myeloom, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.
2. Vaardigheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger (indien van toepassing).
3. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%) hebben. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

4. De effecten van pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 120 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

   • Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking als ze niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en een van de volgende:

     • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
     • WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
   • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel. Mannen mogen in deze periode ook geen sperma doneren.

5. Deelnemers moeten een progressieve ziekte hebben na eerdere anti-BCMA CAR-T-therapie en niet zijn begonnen met een andere systemische antikankertherapie na progressie na anti-BCMA CAR-T-therapie. De tijd vanaf de datum van anti-BCMA CAR-T-infusie tot de datum van eerste toediening van pembrolizumab (onderzoeksgeneesmiddel) moet >= 90 dagen zijn. Om in aanmerking te komen voor dit onderzoek, mogen deelnemers geen kandidaat zijn voor behandelingsregimes waarvan bekend is dat ze klinische baat hebben bij MM zoals beoordeeld door de behandelend arts en eerder een proteasoomremmer, een immunomodulerend middel en een anti-CD38-antilichaam moeten hebben gekregen of er intolerant voor zijn. Patiënten die alleen gelokaliseerde bestralingstherapie kregen voor symptomatische verlichting van progressieve ziekte na anti-BCMA CAR-T, worden toegelaten. Progressie na anti-BCMA CAR-T wordt gedefinieerd door criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG):

   1. Toename van > 25% ten opzichte van de laagste responswaarde in een of meer van de volgende gevallen:

      • Serum M-component en/of (de absolute toename moet > 0,5 g/dL zijn).
      • Urine M-component en/of (de absolute toename moet > 200 mg/24 h zijn).
      • Alleen bij patiënten zonder meetbare M-proteïnespiegels in serum en urine; het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte keten (FLC) niveaus. De absolute verhoging moet > 10 mg/dL zijn.
      • Percentage beenmergplasmacellen: het absolute percentage moet > 10% zijn.
   2. Duidelijke ontwikkeling van nieuwe botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel of duidelijke toename van de grootte van bestaande botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel en/of
   3. Ontwikkeling van hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium > 11,5 mg/dl of 2,65 mmol/l) die uitsluitend kan worden toegeschreven aan de plasmacelproliferatiestoornis.

6. Diagnose van symptomatisch multipel myeloom gedefinieerd als: klonale beenmergplasmacellen > 10% of door biopsie bewezen benige of extramedullaire plasmacytoom en een of meer van de volgende kenmerken van calciumverhoging, nierinsufficiëntie, anemie en botafwijkingen (CRAB) en myeloom- gebeurtenissen definiëren.

   1. Hypercalciëmie: serumcalcium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) hoger dan de bovengrens van normaal of > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring < 40 ml per minuut of serumcreatinine > 177 micromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Bloedarmoede: hemoglobinewaarde van >20g/L onder de laagste grens van normaal, of een hemoglobinewaarde <100 g/L.
   4. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, computertomografie (CT) of positronemissietomografie (PET)/CT. Als het beenmerg < 10% klonale plasmacellen heeft, is meer dan één botlaesie vereist om onderscheid te maken met een solitair plasmacytoom met minimale betrokkenheid van het merg.

   5. Een of meer van de volgende biomarkers van maligniteit:

      • 60% of meer klonale plasmacellen bij beenmergonderzoek.
      • Serum betrokken / niet-betrokken vrije lichte ketenverhouding van 100 of hoger, op voorwaarde dat het absolute niveau van de betrokken lichte keten ten minste 100 mg/L is.
      • Meer dan één focale laesie op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die ten minste 5 mm of groter is.
7. Actieve en meetbare ziekte, gedefinieerd door serumparaproteïne (M-proteïne) >= 0,5 g/dL, 24-uurs urine Bence Jones-proteïne van >= 200 mg, of abnormale serumvrije lichte ketenverhouding met betrokken lichte keten van >= 10 mg /dL (100 mg/L).

8. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 500/microliter (uL) (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).
   2. Bloedplaatjes >= 25.000/uL (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).

   3. Hemoglobine >= 8,0 g/dL (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).

      • Groeifactor en/of transfusieondersteuning is toegestaan ​​om de deelnemer voorafgaand aan de studiebehandeling te stabiliseren, indien nodig.
      • Geen ondergrens als cytopenie gerelateerd is aan betrokkenheid van het beenmerg.

   4. Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).

      • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl.
      • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
   5. Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).
   6. Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) (binnen 10 dagen voor aanvang van de studiebehandeling).

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die een positieve urine-zwangerschapstest heeft binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   * Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie.

2. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4), OX 40, Cluster van differentiatie 137 (CD137)).

3. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   1. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot =< graad 1 of baseline. Deelnemers met =< graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.
   2. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.
4. Heeft anti-BCMA CAR-T-infusie ontvangen < 90 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
5. Heeft daaropvolgende systemische antikankertherapie gekregen na anti-BCMA CAR-T-therapie. Deelnemers die alleen gelokaliseerde radiotherapie hebben gekregen voor symptoomcontrole na anti-BCMA CAR-T-therapie, mogen deelnemen.
6. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. SARS-COV-2-vaccins zijn over het algemeen op Messenger RNA (mRNA) gebaseerde of virale vectorvaccins (replicatie-incompetent) en zijn toegestaan.

7. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.

   * Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken

8. Heeft een diagnose van primaire immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

9. Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit.

   * Opmerking: de tijdseis is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers.

10. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie
11. Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
13. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist. Profylactische antibiotica/antivirale middelen zijn toegestaan.
15. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16. Heeft een bekende actieve hepatitis B-virusinfectie (gedefinieerd als hepatitis B (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) gedetecteerd of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) positief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als hepatitis C (HCV) ribonucleïnezuur (RNA ) kwalitatief gedetecteerd). Personen die zijn gevaccineerd tegen hepatitis B (positief voor hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAB)) die negatief zijn voor andere markers van eerdere hepatitis B-infectie (bijv. Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) negatief) komen in aanmerking. Proefpersonen met eerdere blootstelling of een bekende geschiedenis van hepatitis B-infectie (bijv. HBcAb-positief) komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat ze negatief zijn door beoordeling voor HBV DNA en HbsAg. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie (gedefinieerd als detecteerbare HCV-antilichamen) komen in aanmerking zolang ze een negatieve HCV-virale lading hebben.
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis (tbc).
18. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
19. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
20. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
21. Heeft een voorgeschiedenis van allogene transplantatie van beenmerg/weefsel/vaste organen gehad.
22. Heeft onmeetbare ziekte door serum-/urinetesten (oligo-secretoir of niet-secretoir multipel myeloom).
23. Heeft de diagnose van de ziekte van Waldenstrom, amyloïdose van de lichte keten of polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit, huidveranderingen (POEMS) ziekte.
24. ECOG-prestatiestatus >= 2.