Pembrolitsumabi uusiutuneen tai refraktorisen multippeli myelooman hoitoon anti-BCMA CAR-T -hoitojen jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet/naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona allekirjoitettiin tietoinen suostumus histologisesti vahvistetun multippelin myelooman diagnoosin kanssa, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
2. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se tai laillisesti hyväksyttävä edustaja (tarvittaessa).
3. Sinulla on ECOG-suorituskykytila ​​< 2 (Karnofsky > 60 %). ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

4. Pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen.

   • Naispuoliset osallistujat ovat kelpoisia, jos he eivät ole raskaana, eivät imetä, ja jokin seuraavista:

     • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
     • WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoidon aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
   • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
   • Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen. Miesten tulee myös pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

5. Osallistujilla on oltava etenevä sairaus aiemman anti-BCMA CAR-T -hoidon jälkeen, eivätkä he ole aloittaneet toista systeemistä syövän vastaista hoitoa anti-BCMA CAR-T -hoidon jälkeen. Ajan anti-BCMA CAR-T -infuusion päivämäärästä pembrolitsumabin (tutkimuslääke) ensimmäiseen antopäivään on oltava >= 90 päivää. Osallistuakseen tähän tutkimukseen osallistujat eivät saa olla ehdokkaita hoito-ohjelmiin, joiden tiedetään tarjoavan kliinistä hoitoa. hyöty MM:ssä hoitavan lääkärin arvioimana, ja sen on täytynyt olla aiemmin saanut proteasomi-inhibiittoria, immunomoduloivaa ainetta ja anti-CD38-vasta-ainetta tai ne eivät siedä niitä. Potilaat, jotka saivat paikallista sädehoitoa yksinään etenevän taudin oireiden lievittämiseksi anti-BCMA CAR-T:n jälkeen, sallitaan. Eteneminen anti-BCMA CAR-T:n jälkeen on määritelty kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) kriteerien mukaan:

   1. Kasvu > 25 % alimmasta vastearvosta yhdessä tai useammassa seuraavista:

      • Seerumin M-komponentti ja/tai (absoluuttisen lisäyksen tulee olla > 0,5 g/dl).
      • Virtsan M-komponentti ja/tai (absoluuttisen lisäyksen tulee olla > 200 mg/24 h).
      • Vain potilailla, joilla ei ole mitattavissa olevia seerumin ja virtsan M-proteiinitasoja; ero osallistuneiden ja osallistumattomien vapaan kevytketjun (FLC) tasojen välillä. Absoluuttisen lisäyksen on oltava > 10 mg/dl.
      • Luuytimen plasmasoluprosentti: absoluuttisen prosenttiosuuden on oltava > 10 %.
   2. Uusien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien selvä kehittyminen tai olemassa olevien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien koon selvä suureneminen ja/tai
   3. Hyperkalsemian kehittyminen (korjattu seerumin kalsium > 11,5 mg/dl tai 2,65 mmol/L), jonka voidaan katsoa johtuvan yksinomaan plasmasolujen lisääntymishäiriöstä.

6. Oireisen multippelin myelooman diagnoosi määritellään seuraavasti: klonaaliset luuytimen plasmasolut > 10 % tai biopsialla todistettu luu- tai ekstramedullaarinen plasmasytooma ja yksi tai useampi seuraavista kalsiumin noususta, munuaisten vajaatoiminnasta, anemiasta ja luun poikkeavuudesta (CRAB) ja myelooma- määrittäviä tapahtumia.

   1. Hyperkalsemia: seerumin kalsium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) korkeampi kuin normaalin yläraja tai > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dl).
   2. Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma < 40 ml/min tai seerumin kreatiniini > 177 mikromol/l (> 2 mg/dl).
   3. Anemia: hemoglobiiniarvo >20g/l alle normaalin alimman rajan tai hemoglobiiniarvo <100g/l.
   4. Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen leesio luuston röntgenkuvauksessa, tietokonetomografiassa (CT) tai positroniemissiotomografiassa (PET)/CT. Jos luuytimessä on < 10 % klonaalisia plasmasoluja, tarvitaan useampi kuin yksi luuleesio, jotta se voidaan erottaa yksittäisestä plasmasytoomasta, jossa luuytimen osallisuus on vähäistä.

   5. Mikä tahansa seuraavista pahanlaatuisuuden biomarkkereista:

      • 60 % tai enemmän klonaalisia plasmasoluja luuydintutkimuksessa.
      • Seerumin mukana/osallistumattoman vapaan kevytketjun suhde on 100 tai suurempi, edellyttäen, että mukana olevan kevyen ketjun absoluuttinen taso on vähintään 100 mg/l.
      • Useampi kuin yksi fokaalinen leesio magneettikuvauksessa (MRI), joka on kooltaan vähintään 5 mm.
7. Aktiivinen ja mitattavissa oleva sairaus, jonka määrittelee seerumin paraproteiini (M-proteiini) >= 0,5 g/dl, 24 tunnin virtsan Bence Jones -proteiini >= 200 mg tai epänormaali seerumin vapaan kevytketjun suhde, johon liittyy kevytketju >= 10 mg /dl (100 mg/l).

8. Heillä on riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla. Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 500/mikrolitra (uL) (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista).
   2. Verihiutaleet >= 25 000/uL (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista).

   3. Hemoglobiini >= 8,0 g/dl (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista).

      • Kasvutekijä ja/tai verensiirtotuki ovat sallittuja osallistujan stabiloimiseksi ennen tutkimushoitoa tarvittaessa.
      • Ei alarajaa, jos sytopenia liittyy luuytimeen.

   4. Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 30 ml/min osallistujalla, jonka kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista).

      • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta.
      • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan.
   5. Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista).
   6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja) (10 sisällä) päivää ennen tutkimushoidon aloittamista).

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

   * Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulee olla negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

2. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvään proteiiniin 4 (CTLA-4), OX 40, erilaistumisklusteri 137 (CD137)).

3. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   1. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittatapahtumista =< asteeseen 1 tai lähtötasoon. Osallistujat, joilla on =< asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.
   2. Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. On saanut anti-BCMA CAR-T -infuusiota < 90 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. On saanut myöhemmin systeemistä syövänvastaista hoitoa anti-BCMA CAR-T -hoidon jälkeen. Osallistujat, jotka saivat paikallista sädehoitoa yksinomaan oireiden hallintaan anti-BCMA CAR-T -hoidon jälkeen, saavat osallistua.
6. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. SARS-COV-2-rokotteet ovat yleensä Messenger RNA (mRNA) -pohjaisia ​​tai virusvektorirokotteita (replikaatiokyvytön) ja ne ovat sallittuja.

7. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

   * Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta

8. Hänellä on diagnosoitu primaarinen immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

9. Hänellä on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen.

   * Huomautus: Aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on tehty onnistunut lopullinen ihon tyvisolusyövän, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien resektio.

10. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta
11. On vakava yliherkkyys (>= aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
12. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
13. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
14. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Ennaltaehkäisevät antibiootit/viruslääkkeet ovat sallittuja.
15. Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
16. Onko tiedossa aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (määritelty hepatiitti B (HBV) deoksiribonukleiinihapoksi (DNA) havaittu tai hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) positiivinen) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (määritelty hepatiitti C (HCV) ribonukleiinihapoksi (RNA) ) havaittu laadullisesti). Koehenkilöt, jotka on rokotettu hepatiitti B:tä vastaan ​​(positiivinen hepatiitti B:n pintavasta-aineelle (HBsAB)), jotka ovat negatiivisia muille aikaisemman hepatiitti B -infektion markkereille (esim. hepatiitti B ydinvasta-aine (HBcAb) negatiivinen), ovat kelvollisia. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut altistuminen tai hepatiitti B -infektio (esim. HBcAb-positiivinen), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että he ovat negatiivisia HBV DNA:n ja HbsAg:n arvioinnin perusteella. Potilaat, joilla on ollut hepatiitti C -infektio (määritelty havaittavissa olevaksi HCV-vasta-aineeksi), ovat kelvollisia, kunhan heillä on negatiivinen HCV-viruskuorma.
17. Hänellä on tunnettu aktiivinen Bacillus Tuberculosis (TB) -historia.
18. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
19. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
20. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
21. Hänellä on ollut allogeeninen luuytimen/kudoksen/kiinteän elimen siirto.
22. Hänellä on seerumi-/virtsatestien perusteella mitattavissa oleva sairaus (oligo-erittävä tai ei-sekretorinen multippeli myelooma).
23. Hänellä on diagnosoitu Waldenströmin tauti, kevytketjun amyloidoosi tai polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini, ihomuutostauti (POEMS).
24. ECOG-suorituskykytila ​​>= 2.