Pembrolizumab para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario después de terapias CAR-T anti-BCMA

Criterios de inclusión:

1. Los participantes masculinos/femeninos que tengan 18 años de edad o más el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de mieloma múltiple se inscribirán en este estudio.
2. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo o un representante legalmente aceptable (si corresponde).
3. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %). La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

4. Se desconocen los efectos de pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y 120 días después de la última administración del tratamiento del estudio.

   • Las participantes femeninas son elegibles si no están embarazadas, no están amamantando y cumplen uno de los siguientes:

     • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
     • WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
   • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
   • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 120 días después de la última administración del tratamiento del estudio. Los hombres también deben abstenerse de donar esperma durante este período.

5. Los participantes deben tener una enfermedad progresiva después de la terapia CAR-T anti-BCMA anterior y no haber comenzado otra terapia anticancerosa sistémica después de la progresión después de la terapia CAR-T anti-BCMA. El tiempo desde la fecha de la infusión de CAR-T anti-BCMA hasta la fecha de la primera administración de pembrolizumab (medicamento del estudio) debe ser >= 90 días. Para ser elegible para este estudio, los participantes no deben ser candidatos para regímenes de tratamiento que se sabe que brindan beneficio en MM según lo evaluado por el médico tratante y debe haber recibido previamente o ser intolerante a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38. Se permitirán los pacientes que recibieron radioterapia localizada sola para el alivio sintomático de la enfermedad progresiva después de anti-BCMA CAR-T. La progresión después de anti-BCMA CAR-T se define según los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG):

   1. Aumento de > 25 % desde el valor de respuesta más bajo en uno o más de los siguientes:

      • Componente M sérico y/o (el incremento absoluto debe ser > 0,5 g/dL).
      • Componente M en orina y/o (el incremento absoluto debe ser > 200 mg/24 h).
      • Solo en pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina; la diferencia entre los niveles de cadena ligera libre (FLC) involucrada y no involucrada. El aumento absoluto debe ser > 10 mg/dL.
      • Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea: el porcentaje absoluto debe ser > 10%.
   2. Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo del tamaño de lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos y/o
   3. Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l) que puede atribuirse únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas.

6. El diagnóstico de mieloma múltiple sintomático se define como: células plasmáticas clonales de la médula ósea > 10 % o plasmacitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia y cualquiera o más de las siguientes características y mieloma de elevación de calcio, insuficiencia renal, anemia y anomalías óseas (CRAB). eventos definitorios.

   1. Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) por encima del límite superior normal o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
   2. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 mL por minuto o creatinina sérica > 177 micromol/L (> 2 mg/dL).
   3. Anemia: valor de hemoglobina >20 g/L por debajo del límite más bajo de lo normal, o un valor de hemoglobina <100 g/L.
   4. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET)/TC. Si la médula ósea tiene < 10% de células plasmáticas clonales, se requiere más de una lesión ósea para distinguirla del plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula.

   5. Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:

      • 60% o más de células plasmáticas clonales en el examen de médula ósea.
      • Relación de cadena ligera libre involucrada/no involucrada en suero de 100 o más, siempre que el nivel absoluto de la cadena ligera involucrada sea de al menos 100 mg/L.
      • Más de una lesión focal en la resonancia magnética nuclear (RMN) de al menos 5 mm o más de tamaño.
7. Enfermedad activa y medible, definida por paraproteína sérica (proteína M) >= 0,5 g/dl, proteína de Bence Jones en orina de 24 horas de >= 200 mg, o relación anormal de cadenas ligeras libres en suero con cadena ligera involucrada de >= 10 mg /dL (100 mg/L).

8. Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 500/microlitro (uL) (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).
   2. Plaquetas >= 25 000/uL (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio).

   3. Hemoglobina >= 8,0 g/dL (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).

      • Se permite el factor de crecimiento y/o el soporte de transfusiones para estabilizar al participante antes del tratamiento del estudio, si es necesario.
      • Sin límite inferior si la citopenia está relacionada con la afectación de la médula ósea.

   4. Creatinina = < 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) >= 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).

      • La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl.
      • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.
   5. Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas) (dentro de 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio).

Criterio de exclusión:

1. Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   * Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de detección y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., proteína asociada a linfocitos T citotóxicos). 4 (CTLA-4), OX 40, Grupo de diferenciación 137 (CD137)).

3. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   1. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía =< grado 2 pueden ser elegibles.
   2. Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
4. Ha recibido una infusión de CAR-T anti-BCMA < 90 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Ha recibido terapia contra el cáncer sistémica posterior después de la terapia CAR-T anti-BCMA. Se permitirá participar a los participantes que recibieron radioterapia localizada sola para el control de los síntomas después de la terapia CAR-T anti-BCMA.
6. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas contra el SARS-COV-2 son generalmente vacunas basadas en ARN mensajero (ARNm) o vectores virales (incompetentes para la replicación) y están permitidas.

7. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

   * Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

8. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia primaria o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.

   * Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.

10. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio
11. Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
13. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. Se permiten antibióticos/antivirales profilácticos.
15. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16. Tiene infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (definida como detección de ácido desoxirribonucleico (ADN) de la hepatitis B (VHB) o antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) positivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C (VHC) ) cualitativo detectado). Los sujetos que han sido vacunados contra la hepatitis B (positivo para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAB)) que son negativos para otros marcadores de infección previa por hepatitis B (p. ej., anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) negativo) son elegibles. Los sujetos con exposición anterior o antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (p. ej., HBcAb positivo) son aptos para el estudio siempre que sean negativos en la evaluación de ADN del VHB y HbsAg. Los sujetos con antecedentes de infección por hepatitis C (definida como anticuerpos contra el VHC detectables) son elegibles siempre que tengan una carga viral del VHC negativa.
17. Tiene antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
18. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
19. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
20. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
21. Ha tenido antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea/tejido/órgano sólido.
22. Tiene enfermedad no medible mediante análisis de suero/orina (mieloma múltiple oligosecretor o no secretor).
23. Tiene diagnóstico de enfermedad de Waldenstrom, amiloidosis de cadena ligera o polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal, enfermedad de cambios en la piel (POEMS).
24. Estado funcional ECOG >= 2.