Pembrolizumab a kiújult vagy refrakter myeloma multiplex kezelésére az anti-BCMA CAR-T terápiák után

Bevételi kritériumok:

1. A szövettanilag megerősített myeloma multiplex diagnózissal rendelkező, tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásának napján 18 éves vagy annál idősebb férfi/női résztvevőket bevonnak ebbe a vizsgálatba.
2. Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó aláírni azt vagy egy jogilag elfogadható képviselőt (ha van).
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképessége < 2 (Karnofsky > 60%). Az ECOG értékelését a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül el kell végezni.

4. A pembrolizumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után 120 napig.

   • A női résztvevők akkor jogosultak, ha nem terhesek, nem szoptatnak, és az alábbiak valamelyike:

     • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
     • WOCBP, aki vállalja a fogamzásgátlási útmutatások követését a kezelés időtartama alatt és legalább 120 nappal a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.
   • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
   • Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után 120 nappal. A férfiaknak is tartózkodniuk kell a spermaadástól ebben az időszakban.

5. A résztvevőknek progresszív betegségben kell állniuk a korábbi anti-BCMA CAR-T terápia után, és nem kezdtek el újabb szisztémás rákellenes kezelést az anti-BCMA CAR-T terápia utáni progressziót követően. Az anti-BCMA CAR-T infúzió beadása és a pembrolizumab (vizsgálati gyógyszer) első beadásának időpontja közötti időnek >= 90 napnak kell lennie. Ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban, a résztvevőknek nem szabad olyan kezelésre jelentkezniük, amelyről ismert, hogy klinikai kezelést biztosítanak. a kezelőorvos által értékelt MM előnyei, és korábban proteaszóma-inhibitort, immunmoduláló szert és anti-CD38 antitestet kaptak, vagy nem tolerálnak rájuk. Azok a betegek, akik az anti-BCMA CAR-T után progresszív betegség tüneti enyhítésére kizárólag lokalizált sugárterápiát kaptak, engedélyezve vannak. Az anti-BCMA CAR-T utáni progressziót a Nemzetközi Mielóma Munkacsoport (IMWG) kritériumai határozzák meg:

   1. A legalacsonyabb válaszérték > 25%-os növekedése az alábbiak közül egy vagy több esetén:

      • Szérum M-komponens és/vagy (az abszolút növekedésnek > 0,5 g/dl-nek kell lennie).
      • A vizelet M-komponense és/vagy (az abszolút növekedésnek > 200 mg/24 h-nak kell lennie).
      • Csak olyan betegeknél, akiknél nincs mérhető szérum és vizelet M-protein szintje; az érintett és nem érintett szabad könnyű lánc (FLC) szintje közötti különbség. Az abszolút növekedésnek > 10 mg/dl-nek kell lennie.
      • A csontvelő-plazmasejtek százalékos aránya: az abszolút százaléknak > 10%-nak kell lennie.
   2. Új csontsérülések vagy lágyszöveti plazmacitómák határozott kialakulása vagy meglévő csontléziók vagy lágyszöveti plazmacitómák méretének határozott növekedése és/vagy
   3. Hiperkalcémia (korrigált szérumkalcium > 11,5 mg/dl vagy 2,65 mmol/L) kialakulása, amely kizárólag a plazmasejt-proliferációs zavarra vezethető vissza.

6. A tünetekkel járó myeloma multiplex diagnózisa: 10% feletti klonális csontvelő-plazmasejtek vagy biopsziával igazolt csontos vagy extramedulláris plazmacitóma, valamint az alábbi kalciumszint-emelkedés, veseelégtelenség, vérszegénység és csontrendellenességek (CRAB) jellemzői közül egy vagy több, valamint myeloma- meghatározó események.

   1. Hiperkalcémia: a szérum kalcium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dL) magasabb, mint a normál érték felső határa, vagy > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl).
   2. Veseelégtelenség: kreatinin clearance < 40 ml/perc vagy szérum kreatinin > 177 mikromol/L (> 2 mg/dl).
   3. Vérszegénység: a hemoglobin érték >20g/l a normál alsó határa alatt, vagy hemoglobinérték <100g/l.
   4. Csontléziók: egy vagy több oszteolitikus elváltozás csontváz röntgenfelvételen, számítógépes tomográfián (CT) vagy pozitronemissziós tomográfián (PET)/CT. Ha a csontvelőben < 10% klonális plazmasejtek vannak, egynél több csontlézióra van szükség ahhoz, hogy megkülönböztessük a szoliter plazmacitómától, minimális csontvelői érintettséggel.

   5. A rosszindulatú daganat alábbi biomarkerei közül egy vagy több:

      • 60% vagy több klonális plazmasejtek a csontvelő-vizsgálat során.
      • A szérum érintett/nem érintett szabad könnyűlánc aránya 100 vagy nagyobb, feltéve, hogy az érintett könnyűlánc abszolút szintje legalább 100 mg/l.
      • Több mint egy fókuszos elváltozás a mágneses rezonancia képalkotáson (MRI), amely legalább 5 mm-es vagy nagyobb.
7. Aktív és mérhető betegség, amelyet a szérum paraprotein (M-protein) >= 0,5 g/dl, a 24 órás vizelet Bence Jones fehérje >= 200 mg vagy abnormális szérum szabad könnyű lánc aránya >= 10 mg érintett könnyű lánccal határoz meg /dL (100 mg/L).

8. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell venni:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 500/mikroliter (uL) (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül).
   2. Thrombocytaszám >= 25 000/uL (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül).

   3. Hemoglobin >= 8,0 g/dl (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül).

      • Növekedési faktor és/vagy transzfúziós támogatás megengedett a résztvevő stabilizálására a vizsgálati kezelés előtt, ha szükséges.
      • Nincs alsó határ, ha a citopenia a csontvelő érintettségével kapcsolatos.

   4. Kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) >= 30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül).

      • A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható kreatinin vagy CrCl helyett.
      • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani.
   5. Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül).
   6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN májmetasztázisos résztvevőknél) (10-en belül) nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt).

Kizárási kritériumok:

1. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

   * Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó fehérjére) irányuló szerrel kapott 4 (CTLA-4), OX 40, Differenciálási Klaszter 137 (CD137)).

3. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül kapott szisztémás rákellenes kezelést, beleértve a vizsgálati szereket is.

   1. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből (AE) =< 1. fokozatig vagy kiindulási értékig. Azok a résztvevők, akiknél =< 2. fokozatú neuropátia áll fenn, jogosultak lehetnek.
   2. Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
4. Anti-BCMA CAR-T infúziót kapott < 90 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
5. Az anti-BCMA CAR-T kezelést követően szisztémás rákellenes kezelésben részesült. Azok a résztvevők, akik az anti-BCMA CAR-T terápiát követően csak lokalizált sugárterápiát kaptak a tünetek szabályozására, részt vehetnek.
6. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. A SARS-COV-2 vakcinák általában Messenger RNS (mRNS) alapú vagy vírusvektor vakcinák (replikációra inkompetens), és megengedettek.

7. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.

   * Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét telt el.

8. Primer immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

9. Második rosszindulatú daganata is szerepel a kórelőzményében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést 2 éven keresztül végezték rosszindulatú daganatra utaló jel nélkül.

   * Megjegyzés: Az időigény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, felületi hólyagrák, in situ méhnyakrák vagy más in situ rákos megbetegedések sikeres végleges eltávolítása történt.

10. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (meg kell jegyezni, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést. legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt
11. Súlyos (>= 3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
12. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett.
13. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
14. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel. Profilaktikus antibiotikumok/vírusellenes szerek megengedettek.
15. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt.
16. Ismert aktív hepatitis B vírusfertőzés (a definíció szerint Hepatitis B (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) kimutatható vagy Hepatitis B felületi antigén (HbsAg) pozitív) vagy ismert aktív hepatitis C vírusfertőzés (a definíció szerint Hepatitis C (HCV) ribonukleinsav (RNS) ) minőségi észlelt). Azok az alanyok, akiket hepatitis B ellen vakcináztak (pozitív hepatitis B felszíni antitestre (HBsAB)), akik negatívak a korábbi hepatitis B fertőzés egyéb markereire (pl. Hepatitis B core antitest (HBcAb) negatívak). Azok az alanyok, akiknek korábban volt expozíciója vagy ismerten hepatitis B fertőzésük volt (például HBcAb-pozitív), alkalmasak a vizsgálatra, feltéve, hogy a HBV DNS és HbsAg értékelése alapján negatívak. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében hepatitis C-fertőzés (definíció szerint kimutatható HCV-antitest) szerepelnek, mindaddig jogosultak, amíg negatív HCV-vírusterheléssel rendelkeznek.
17. Ismert aktív Bacillus Tuberculosis (TB) története.
18. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
19. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
20. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
21. Volt már korábban allogén csontvelő/szövet/szilárd szervátültetés.
22. Szérum/vizelet vizsgálattal nem mérhető betegsége van (oligo-szekréciós vagy nem szekréciós myeloma multiplex).
23. Waldenstrom-kór, könnyű lánc amyloidosis vagy polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérje, bőrelváltozások (POEMS) diagnózisa van nála.
24. ECOG teljesítmény állapota >= 2.