临床试验数据集重复使用，采用专为罕见病临床试验量身定制的统计方法 (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL（EPISTOP 临床试验数据集重复使用，采用为罕见病临床试验量身定制的统计方法）。目标 展示新开发的罕见病临床试验统计方法的可用性和能力，以及它们如何帮助更好地巩固随机临床试验 (RCT) 的结果。 CT 通常采用标准经典方法进行，并非针对罕见疾病，导致无法显示积极效果或无法回答患者、临床医生和监管机构需要从治疗试验中获得的所有问题。 本次电话会议将受益于在 EPISTOP 项目（2013-2019 年）期间及以后在 TSC 患者中纵向收集的一组特殊数据，因为患者的临床随访将继续遵循 EPISTOP 方案并使用相同的药物（氨己烯酸）与相同的剂量范围。 EPISTOP-IDEAL 旨在通过 EPISTOP 协调员和成员以及来自 IDEAL 的专家统计学家之间的合作（小人群临床试验的综合设计和分析，之前的一个欧盟项目，关于为小人群试验开发的方法），巩固主要使用偏倚评估和外部数据的试验终点结果，并加强一些主要次要终点的结果，这些终点因样本数量少而没有定论。 该项目基于 TSC（一种高发病率的罕见疾病）专家与临床试验方法学专家之间的合作，他们开发了创新方法，可以重新评估可能缺乏部分效率的数据，因为它是用经典统计方法作为 RCT 进行分析的. EPISTOP-IDEAL 旨在重复使用 EPISTOP 试验期间收集的数据，这些数据比较了 Vigabatrin（通常用于治疗 TSC 患者早发性癫痫的药物）早期（预防性）或晚期（标准）治疗对原发性癫痫的影响癫痫发作前参加该试验的两组婴儿之间的试验终点（癫痫发作时间）。 除了这些数据之外，自 2018 年 EPISTOP 结束招募以来，还获得了类似的数据。 这些外部数据可在本次电话会议涉及的卫生机构中获得，并将被收集并用于提供额外的外部数据。 EPISTOP-IDEAL 项目将包括 5 个在专业知识上具有互补性的合作伙伴，包括 EPISTOP 的协调员、EPISTOP 临床试验的 WP 领导者、EPISTOP 联盟的一名成员和 2 名开发将在 EPISTOP 中使用的创新方法的方法学专家-理想的。

已解决的未满足需求的描述 一百零一名婴儿参加了 EPISTOP 项目。 七名儿童后来因误诊而被排除在外。 目的是将所有脑电图异常的婴儿随机分配到两组中的一组：一组在脑电图出现癫痫变化后立即接受含氨己烯酸的 ASM，另一组在癫痫发作后接受相同剂量范围的相同药物。 然而，在一些国家，婴儿随机研究没有得到伦理委员会的批准，研究必须分两个亚组进行：观察亚组和随机亚组。 在两者中，使用了相同的脑电图癫痫变化诊断标准、相同的预防或标准治疗标准以及相同的 ASM（氨己烯酸）。 然而，参与 EPISTOP 随机分组的儿童人数减少到 53 人。 此外，在一些儿童中，由于癫痫发作在脑电图记录和随机化之前就开始了，因此预防性治疗不可行，而另一些儿童则在长达 24 个月的随访期间退出。 因此，随机分组中有 26 名儿童完成了研究，观察亚组中有 24 名儿童完成了研究。 该项目的主要终点是首次癫痫发作的时间，尽管小组人数比预期的要少，但这一主要终点得到了满足。 关于数据的统计评估，EPISTOP 联盟观察了数据中的各种影响，但由于标准统计分析方法存在差距，这些影响尚未得到证实。 IDEAL 的研究结果被认为在这方面很有帮助，因此一个独特的机会是申请与 IDEAL 专家的联合项目。 成立的联盟将探索创新方法在这些环境中的作用，并作为未来癫痫和类似罕见病领域研究的核心。 再分析的方面包括 a) 评估与随机化程序相关的证据水平，b) 严格使用外推方法，c) 确定最敏感的响应变量和 d) 评估和克服估计中的不确定性。 在 EPISTOP 注册完成后，大多数参与 EPISTOP 的卫生机构继续使用 EPISTOP 方案对 TSC 婴儿进行临床最佳护理。 因此，有些 TSC 患者遵循相同的方案，根据中心使用预防性或标准治疗，我们可以建议将其作为外部数据来验证 EPISTOP 结果 提议的创新方法分析的描述

为了使用创新的统计方法来设计和分析在 IDEAL 项目（Hilgers 等人，2018 年）的保护下开发的小群体临床试验，考虑了以下方法：

a) 与随机化程序相关的证据水平的发展 b) 严格使用外推法 c) 确定试验最敏感响应变量的方法 d) 评估和克服估计不确定性的方法

1. 来自 EPISTOP 项目随机临床试验的数据将用于调查分配过程对证据水平的影响。 特别是，我们将使用偏置策略指定一个偏置模型，并将该模型与应用随机化程序产生的分配序列相关联。 基于此，我们能够量化偏差对研究结果的影响，以 p 值和置信区间表示（Hilgers 等人，2018 年）。 这可以解释为试验结果的不确定性评估。 然后，我们将使用该模型得出主要终点的偏差校正测试结果（Rückbeil、Hilgers 和 Heussen，2019 年）。

   这是对随机试验数据进行再分析的部分。 再分析的结果可用于两个进一步的方向。 由于我们知道偏倚对研究结果的潜在影响的估计，我们将得出规划未来试验的建议。 这涉及随机化程序的正式评估，以确定在未来研究中防止偏倚的推荐程序。 另一方面，我们使用相同的方法来量化偏差对 EPISTOP 项目观测部分的影响。 如果在随机试验和观察试验中确定的偏倚量相互对应，我们可以合并这两项试验以提高证据水平。 我们将使用个体患者数据元分析方法，例如使用偏差量作为加权因子并将其与下面描述的其他方法进行比较。 该方法超出了 Cochrane 协作组织的建议，其中偏倚评估处于定性水平。 偏差可能导致潜在的未观察到的异质性，这可以用手头的方法检测到。

2. 此外，在 IDEAL 项目中，开发了一些创新的统计方法来比较两组或更多组 [参考文献]，这有助于从不同方向重新分析 EPISTOP 的数据，并可能增加数据的统计证据。 这些组可以对应于一项临床试验中的两种治疗，目的是检测差异，或者它们可以对应于不同的临床研究，目的是结合来自不同资源的数据。 在该项目中，我们将在两种情况下演示新方法。 我们将使用比较曲线和曲面的统计检验以更好的方式比较药物在两个治疗组（早期治疗与晚期治疗）中的效果。 从主要终点（首次癫痫发作的时间）开始，我们将比较不同组对应的 Cox 比例风险模型（无癫痫发作患者的百分比和风险函数）估计的曲线。 为此，我们将扩展 Bretz 等人开发的最大偏差方法。 （Bretz 等人，2018 年），Dette 等人。 （Dette 等人，2018 年），Collignon 等人。 （Collignon、Moellenhoff 和 Dette，2019 年）和 Möllenhoff 等人。 （Moellenhoff 等人，2018 年；Möllenhoff、Bretz 和 Dette，2019 年），因此它可以应用于 EPISTOP 数据。 在第二步中，将研究次要终点（例如临床癫痫发作的时间、癫痫发作的时间、高度心律失常和婴儿痉挛的风险、第二种药物的时间和第一次脑电图异常引起的癫痫发作）。 这些考虑中的一个特别重点是包含协变量（例如块茎体积、RML 体积、年龄等），从而导致表面比较。 在 EPISTOP 联盟的不同中心为未纳入试验的患者收集了类似的临床和脑电图数据。 IDEAL 中开发的方法将用于验证这些数据是否可以包含在 EPISTOP 研究中，以根据更大的数据集进行统计推断。
3. 为了重新分析对治疗的反应数据，对于随机试验和观察试验，将应用单独的纵向模型，包括 Cox 回归模型来建模，例如 复发性临床癫痫发作事件，以了解疾病进展。 关于像脑电图评分这样的评分，纵向数据建模会因数据的上限或下限效应而产生偏差。 这可以在目前应用于弗里德赖希共济失调患者 SARA 评分的非线性混合效应模型中得到解释（Reetz 等人，2016 年）（Hilgers，正在进行中）。 改进后的模型构建将用于说明样本量计算的预测，类似于 Friedrich Ataxia 中成功应用的工作（Reetz 等人，2019 年）。

最后，我们将在高级统计模型中使用模型平均法、引导程序和置换测试方法来克服测量偏差引起的不确定性。 由于这种方法目前还不发达，它结合了由 Dette 教授和 Hilgers 教授领导的两个 IDEAL 专家组的研究。