Reutilización de conjuntos de datos de ensayos clínicos con metodologías estadísticas adaptadas para ensayos clínicos en enfermedades raras (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (reutilización del conjunto de datos de ensayos clínicos de EPISTOP con metodologías estadísticas adaptadas a los ensayos clínicos en enfermedades raras).objetivos mostrar la usabilidad y la capacidad de las metodologías estadísticas recientemente desarrolladas para ensayos clínicos en enfermedades raras y cómo pueden ayudar a consolidar mejor los resultados de los ensayos clínicos aleatorios (RCT). Las TC a menudo se realizan con metodologías clásicas estándar no específicas para enfermedades raras, lo que resulta en una pérdida de poder para mostrar efectos positivos o en la incapacidad de responder todas las preguntas que los pacientes, los médicos y las agencias reguladoras necesitan obtener de los ensayos de terapia. Esta convocatoria se beneficiará de un conjunto excepcional de datos recopilados longitudinalmente en pacientes con CET durante el proyecto EPISTOP (2013-2019) y más allá, ya que el seguimiento clínico de los pacientes continúa siguiendo el protocolo EPISTOP y utilizando el mismo fármaco (vigabatrina) con el mismo rango de dosis. EPISTOP-IDEAL tiene como objetivo, a través de una colaboración entre el coordinador de EPISTOP y los miembros y expertos estadísticos de IDEAL (Diseño integrado y análisis de ensayos clínicos en pequeños grupos de población, un proyecto anterior de la UE sobre metodologías desarrolladas para ensayos en pequeñas poblaciones), consolidar la principal resultados de punto final del ensayo usando evaluación de sesgo y datos externos y para fortalecer los resultados de algunos puntos finales secundarios importantes que no fueron concluyentes debido al pequeño número de la muestra. Este proyecto se basa en la colaboración entre expertos en TSC, una enfermedad rara con alta morbilidad, y expertos en metodologías de ensayos clínicos que desarrollaron metodologías innovadoras que pueden reevaluar datos que podrían haber carecido en parte de eficiencia porque se analizaron con metodología estadística clásica como RCT. . EPISTOP-IDEAL tendrá como objetivo reutilizar los datos recopilados durante el ensayo EPISTOP que comparó el impacto del tratamiento temprano (preventivo) o tardío (estándar) con vigabatrina (el medicamento que generalmente se usa para tratar las epilepsias de aparición temprana en pacientes con CET) en el principal punto final del ensayo (tiempo hasta el inicio de las convulsiones) entre 2 grupos de bebés inscritos en este ensayo antes del inicio de las convulsiones. Además de estos datos, se han adquirido datos similares desde el final del reclutamiento de EPISTOP en 2018. Estos datos externos están disponibles en las instituciones de salud involucradas en esta convocatoria y se recopilarán y utilizarán para proporcionar datos externos adicionales. El proyecto EPISTOP-IDEAL incluirá a 5 socios que muestren una experiencia complementaria e incluirán al coordinador de EPISTOP, el líder del grupo de trabajo del ensayo clínico EPISTOP, un miembro del consorcio EPISTOP y 2 expertos en metodologías que desarrollaron las metodologías innovadoras que se utilizarán en EPISTOP -IDEAL.

Descripción de la(s) necesidad(es) insatisfecha(s) abordada(s) Ciento un bebés se inscribieron en el proyecto EPISTOP. Más tarde, siete niños fueron excluidos debido a un diagnóstico erróneo. La intención era aleatorizar a todos los lactantes con anomalías en el EEG en uno de dos brazos: uno recibió ASM con vigabatrina inmediatamente después de los cambios epilépticos en el EEG y el segundo recibió el mismo fármaco con el mismo rango de dosis más tarde, después de la aparición de las convulsiones. Sin embargo, en algunos países el estudio aleatorizado en lactantes no fue aprobado por el comité de ética y el estudio tuvo que realizarse con dos subgrupos: observacional y aleatorizado. En ambos se utilizaron los mismos criterios para el diagnóstico de cambios epilépticos en el EEG, los mismos criterios para el tratamiento preventivo o estándar y el mismo ASM (vigabatrina). Sin embargo, el número de niños que participaron en el brazo aleatorizado de EPISTOP disminuyó a 53. Además, en algunos niños el tratamiento preventivo no fue factible debido al inicio temprano de las convulsiones antes del registro del EEG y la aleatorización y algunos otros abandonaron durante el seguimiento de 24 meses. Por lo tanto, 26 niños completaron el estudio en el brazo aleatorizado y 24 en el subgrupo de observación. El criterio principal de valoración del proyecto fue el tiempo hasta la primera incautación y, aunque los grupos eran más pequeños de lo esperado, se cumplió este criterio principal de valoración. Con respecto a la evaluación estadística de los datos, el consorcio EPISTOP observó varios efectos en los datos, que aún no se pudieron confirmar, debido a una brecha en las metodologías estándar de análisis estadístico. Los hallazgos de IDEAL se consideran útiles en este contexto, por lo que una oportunidad única fue aplicar a un proyecto conjunto con los expertos de IDEAL. El consorcio formado explorará el efecto de metodologías innovadoras en estos entornos y servirá como núcleo para futuros estudios en epilepsia, así como en áreas similares de enfermedades raras. Los aspectos del reanálisis incluyen a) evaluar el nivel de evidencia relacionado con los procedimientos de aleatorización, b) el uso riguroso de métodos de extrapolación, c) identificar las variables de respuesta más sensibles y d) evaluar y superar la incertidumbre en la estimación. Después de completar la inscripción en EPISTOP, la mayoría de las instituciones de salud involucradas en EPISTOP continuaron usando el protocolo EPISTOP para la mejor atención clínica de los bebés con CET. Por tanto, hay pacientes con CET que siguen el mismo protocolo, utilizando según el centro el tratamiento preventivo o el estándar y que podemos proponer como datos externos para la validación de los resultados de EPISTOP Descripción del análisis metodológico innovador propuesto

Para utilizar los métodos estadísticos innovadores para diseñar y analizar ensayos clínicos de pequeña población desarrollados bajo el paraguas del proyecto IDEAL (Hilgers et al., 2018) se consideran los siguientes métodos:

a) Desarrollo con respecto al nivel de evidencia relacionado con los procedimientos de aleatorización b) Uso riguroso de métodos para la extrapolación c) Métodos para identificar las variables de respuesta más sensibles del ensayo d) Métodos para evaluar y superar la incertidumbre en las estimaciones

1. Los datos del ensayo clínico aleatorizado del proyecto EPISTOP se utilizarán para investigar el impacto del proceso de asignación en el nivel de evidencia. En particular, especificaremos un modelo de sesgo utilizando la política de sesgo y relacionaremos el modelo con la secuencia de asignación resultante del procedimiento de aleatorización aplicado. En base a esto, podemos cuantificar el impacto del sesgo en los resultados del estudio expresados ​​como valores p e intervalos de confianza (Hilgers et al., 2018). Esto puede interpretarse como una evaluación de la incertidumbre de los resultados del ensayo. A continuación, utilizaremos el modelo para derivar el resultado de la prueba corregida sesgada en el criterio de valoración principal (Rückbeil, Hilgers y Heussen, 2019).

   Esta es la parte del nuevo análisis de los datos del ensayo aleatorio. Los resultados del nuevo análisis se pueden utilizar en otras dos direcciones. Como conocemos una estimación del impacto potencial del sesgo en el resultado del estudio, derivaremos recomendaciones para planificar ensayos futuros. Esto se refiere a la evaluación formal de los procedimientos de aleatorización para identificar el procedimiento recomendado que protege contra el sesgo en un estudio futuro. Por otro lado, usamos el mismo enfoque para cuantificar el impacto del sesgo en la parte observacional del proyecto EPISTOP. Si la cantidad resultante de sesgo identificado en el ensayo aleatorizado y observacional se corresponde entre sí, se permite agrupar ambos ensayos para aumentar el nivel de evidencia. Usaremos métodos de metaanálisis de datos de pacientes individuales, p. utilizando la cantidad de sesgo como factor de ponderación y compárelo con otros enfoques que se describen a continuación. El enfoque va más allá de la recomendación de la Colaboración Cochrane, donde la evaluación del sesgo es a nivel cualitativo. El sesgo puede causar una posible heterogeneidad no observada que podría detectarse con el método en cuestión.

2. Además, dentro del proyecto IDEAL se desarrollaron algunas metodologías estadísticas innovadoras para comparar dos o más grupos [referencias] que son útiles para volver a analizar los datos del EPISTOP en diferentes direcciones y con un posible aumento de evidencia estadística a partir de los datos. Estos grupos pueden corresponder a dos tratamientos en un ensayo clínico con el objetivo de detectar diferencias, o pueden corresponder a diferentes estudios clínicos con el objetivo de combinar los datos de diferentes recursos. En el proyecto demostraremos la nueva metodología en ambas situaciones. Compararemos mejor el efecto de la medicación en los dos grupos de tratamiento (tratamiento temprano versus tardío) usando pruebas estadísticas para comparar curvas y superficies. Comenzando por el punto final primario (tiempo hasta la primera crisis), compararemos las curvas estimadas a partir del modelo de riesgo proporcional de Cox (porcentaje de pacientes libres de crisis y función de riesgo) correspondientes a diferentes grupos. Para este propósito, extenderemos el enfoque de desviación máxima desarrollado en Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff y Dette, 2019) y Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al.,2018; Möllenhoff, Bretz and Dette, 2019), de manera que se puede aplicar a los datos de EPISTOP. En un segundo paso, se investigarán los criterios de valoración secundarios (como el tiempo hasta las convulsiones clínicas, el tiempo con convulsiones, el riesgo de hipsarritmia y espasmos infantiles, el tiempo hasta el segundo fármaco y el inicio de las convulsiones desde el primer EEG anormal). Un enfoque particular en estas consideraciones es la inclusión de covariables (como volumen de tubérculo, volumen RML, edad, etc.), lo que resulta en la comparación de superficies. Se recopilaron datos clínicos y de EEG similares en diferentes centros del consorcio EPISTOP para pacientes no incluidos en el ensayo. La metodología desarrollada en IDEAL se utilizará para validar si estos datos se pueden incluir en el estudio EPISTOP para realizar inferencias estadísticas basadas en conjuntos de datos más grandes.
3. Para volver a analizar los datos de respuesta al tratamiento, se aplicarán modelos longitudinales separados para el ensayo aleatorizado y observacional, incluidos los modelos de regresión de Cox para modelar, p. eventos convulsivos clínicos recurrentes para comprender la progresión de la enfermedad. Con respecto a la puntuación, como la puntuación de EEG, el modelado de datos longitudinales está sesgado por los efectos de techo o suelo de los datos. Esto se puede explicar en modelos de efectos mixtos no lineales que se aplican actualmente a la puntuación SARA en pacientes con ataxia de Friedreich (Reetz et al., 2016) (Hilgers, trabajo en curso). La construcción del modelo mejorado se utilizará para ilustrar proyecciones sobre el cálculo del tamaño de la muestra similar al trabajo aplicado con éxito en Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Finalmente, utilizaremos métodos de promediación de modelos, metodologías de prueba de arranque y permutación en modelos estadísticos avanzados para superar la incertidumbre causada por el sesgo en las mediciones. Como esta metodología está poco desarrollada en este momento, combina la investigación de los dos grupos de expertos de IDEAL dirigidos por el profesor Dette y el profesor Hilgers.