Riutilizzo dei set di dati delle sperimentazioni cliniche con metodologie statistiche su misura per le sperimentazioni cliniche nelle malattie rare (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (riutilizzo di set di dati di studi clinici EPISTOP con metodologie statistiche personalizzate per studi clinici su malattie rare).obiettivi mostrare l'usabilità e la capacità delle metodologie statistiche recentemente sviluppate per le sperimentazioni cliniche nelle malattie rare e come possono aiutare a consolidare meglio i risultati delle sperimentazioni cliniche randomizzate (RCT). Le TC sono spesso eseguite con metodologie classiche standard non specifiche per le malattie rare, con conseguente perdita di capacità di mostrare effetti positivi o incapacità di rispondere a tutte le domande che i pazienti, i medici e le agenzie di regolamentazione devono ottenere dagli studi terapeutici. Questo invito beneficerà di una serie eccezionale di dati raccolti longitudinalmente in pazienti con TSC durante il progetto EPISTOP (2013-2019) e oltre poiché il follow-up clinico dei pazienti continua seguendo il protocollo EPISTOP e utilizzando lo stesso farmaco (vigabatrin) con il stessa gamma di dosi. EPISTOP-IDEAL mira, attraverso una collaborazione tra il coordinatore di EPISTOP e membri ed esperti statistici di IDEAL (Integrated DEsign and AnaLysis of Clinical Trials in Small Population Groups, un precedente progetto UE sulle metodologie sviluppate per le sperimentazioni in piccole popolazioni), a consolidare il primario risultati degli endpoint dello studio utilizzando la valutazione del bias e dati esterni e per rafforzare i risultati di alcuni importanti endpoint secondari che non erano conclusivi a causa del numero ridotto del campione. Questo progetto si basa sulla collaborazione tra esperti di TSC, una malattia rara ad alta morbilità, ed esperti di metodologie di studi clinici che hanno sviluppato metodologie innovative in grado di rivalutare dati che potrebbero avere perso in parte l'efficienza perché sono stati analizzati con metodologia statistica classica come RCT . EPISTOP-IDEAL mirerà a riutilizzare i dati raccolti durante lo studio EPISTOP che ha confrontato l'impatto del trattamento precoce (preventivo) o tardivo (standard) di Vigabatrin (il farmaco solitamente usato per trattare le epilessie ad esordio precoce nei pazienti con TSC) sul primario punto finale dello studio (tempo all'insorgenza delle crisi) tra 2 gruppi di bambini arruolati in questo studio prima dell'inizio delle crisi. Oltre a questi dati, dati simili sono stati acquisiti dalla fine del reclutamento di EPISTOP nel 2018. Questi dati esterni sono disponibili nelle istituzioni sanitarie coinvolte in questo bando e saranno raccolti e utilizzati per fornire ulteriori dati esterni. Il progetto EPISTOP-IDEAL includerà 5 partner che mostrano complementarietà nelle competenze e tra cui il coordinatore di EPISTOP, il WP leader della sperimentazione clinica EPISTOP, un membro del consorzio EPISTOP e 2 esperti in metodologie che hanno sviluppato le metodologie innovative che saranno utilizzate in EPISTOP -IDEALE.

Descrizione dei bisogni insoddisfatti affrontati Centuno bambini sono stati arruolati nel progetto EPISTOP. Sette bambini sono stati successivamente esclusi a causa di una diagnosi errata. L'intenzione era di randomizzare tutti i bambini con anomalie EEG in uno dei due bracci: uno ha ricevuto ASM con vigabatrin immediatamente dopo i cambiamenti epilettici sull'EEG e il secondo ha ricevuto lo stesso farmaco con lo stesso intervallo di dose in seguito, dopo l'inizio delle convulsioni. Tuttavia, in alcuni paesi lo studio randomizzato sui neonati non è stato approvato dal comitato etico e lo studio ha dovuto essere condotto con due sottogruppi: sottogruppi osservazionali e randomizzati. In entrambi sono stati utilizzati gli stessi criteri per la diagnosi di alterazioni epilettiche all'EEG, gli stessi criteri per il trattamento preventivo o standard e lo stesso ASM (vigabatrin). Tuttavia, il numero dei bambini che hanno partecipato al braccio randomizzato di EPISTOP è sceso a 53. Inoltre, in alcuni bambini il trattamento preventivo non era fattibile a causa dell'insorgenza precoce delle crisi prima della registrazione dell'EEG e della randomizzazione e alcuni altri si sono ritirati durante il follow-up di 24 mesi. Pertanto, 26 bambini hanno completato lo studio nel braccio randomizzato e 24 nel sottogruppo osservazionale. L'endpoint primario del progetto era il tempo della prima crisi e anche se i gruppi erano più piccoli del previsto, questo endpoint primario è stato raggiunto. Per quanto riguarda la valutazione statistica dei dati, il consorzio EPISTOP ha osservato vari effetti nei dati, che non potevano ancora essere confermati, a causa di una lacuna nelle metodologie standard di analisi statistica. I risultati di IDEAL sono considerati utili in questo contesto, quindi un'opportunità unica è stata quella di candidarsi a un progetto congiunto con gli esperti di IDEAL. Il consorzio formato esplorerà l'effetto di metodologie innovative in questi contesti e funge da nucleo per studi futuri sull'epilessia e su aree di malattie rare simili. Gli aspetti della rianalisi includono a) valutare il livello di evidenza legato alle procedure di randomizzazione, b) uso rigoroso di metodi per l'estrapolazione, c) identificare le variabili di risposta più sensibili e d) valutare e superare l'incertezza nella stima. Dopo il completamento dell'iscrizione a EPISTOP, la maggior parte delle istituzioni sanitarie coinvolte in EPISTOP ha continuato a utilizzare il protocollo EPISTOP per la migliore assistenza clinica dei neonati con TSC. Pertanto, ci sono pazienti con TSC seguiti con lo stesso protocollo, utilizzando a seconda del centro il trattamento preventivo o standard e che possiamo proporre come dati esterni per la validazione dei risultati EPISTOP Descrizione dell'analisi metodologica innovativa proposta

Per utilizzare i metodi statistici innovativi per progettare e analizzare studi clinici su piccole popolazioni sviluppati nell'ambito del progetto IDEAL (Hilgers et al., 2018) sono considerati i seguenti metodi:

a) Sviluppo del livello di evidenza legato alle procedure di randomizzazione b) Rigoroso utilizzo di metodi di estrapolazione c) Metodi per identificare le variabili di risposta più sensibili del trial d) Metodi per valutare e superare l'incertezza nelle stime

1. I dati della sperimentazione clinica randomizzata del progetto EPISTOP saranno utilizzati per studiare l'impatto del processo di allocazione sul livello di evidenza. In particolare specificheremo un modello di bias utilizzando la politica di bias e metteremo in relazione il modello con la sequenza di allocazione risultante dalla procedura di randomizzazione applicata. Sulla base di ciò siamo in grado di quantificare l'impatto del bias sui risultati dello studio espressi come valori p e intervalli di confidenza (Hilgers et al., 2018). Questo può essere interpretato come una valutazione dell'incertezza dei risultati della sperimentazione. Utilizzeremo quindi il modello per derivare il risultato del test corretto e distorto sull'endpoint primario (Rückbeil, Hilgers e Heussen, 2019).

   Questa è la parte della rianalisi dei dati della sperimentazione randomizzata. I risultati della rianalisi possono essere utilizzati in due ulteriori direzioni. Poiché conosciamo una stima del potenziale impatto del bias sul risultato dello studio, ricaveremo raccomandazioni per la pianificazione di studi futuri. Ciò riguarda la valutazione formale delle procedure di randomizzazione per identificare la procedura raccomandata per proteggere dai bias in uno studio futuro. D'altra parte, utilizziamo lo stesso approccio per quantificare l'impatto del bias nella parte osservativa del progetto EPISTOP. Se la quantità risultante di bias identificata nello studio randomizzato e in quello osservazionale corrisponde l'una all'altra, siamo autorizzati a raggruppare entrambi gli studi per aumentare il livello di evidenza. Useremo i metodi meta analitici dei dati dei singoli pazienti, ad es. utilizzando la quantità di bias come fattore di ponderazione e confrontarlo con altri approcci descritti di seguito. L'approccio va oltre la raccomandazione della Cochrane Collaboration, dove la valutazione del bias è a livello qualitativo. Il bias può causare una potenziale eterogeneità non osservata che potrebbe essere rilevata con il metodo a portata di mano.

2. Inoltre, all'interno del progetto IDEAL sono state sviluppate alcune metodologie statistiche innovative per confrontare due o più gruppi [riferimenti] utili per rianalizzare i dati dell'EPISTOP in direzioni diverse e con un possibile aumento dell'evidenza statistica dai dati. Questi gruppi possono corrispondere a due trattamenti in uno studio clinico con l'obiettivo di rilevare le differenze, oppure possono corrispondere a diversi studi clinici con l'obiettivo di combinare i dati provenienti da risorse diverse. Nel progetto dimostreremo la nuova metodologia in entrambe le situazioni. Confronteremo l'effetto del farmaco nei due gruppi di trattamento (trattamento precoce rispetto a quello tardivo) in un modo migliore utilizzando test statistici per confrontare curve e superfici. Partendo dall'endpoint primario (tempo alla prima crisi), confronteremo le curve stimate dal modello di rischio proporzionale di Cox (percentuale di pazienti liberi da crisi e funzione di rischio) corrispondenti a diversi gruppi. A questo scopo, estenderemo l'approccio della massima deviazione sviluppato in Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff e Dette, 2019) e Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al.,2018; Möllenhoff, Bretz and Dette, 2019), tale da poter essere applicato ai dati EPISTOP. In una seconda fase, saranno studiati gli endpoint secondari (come il tempo alle crisi cliniche, il tempo con le crisi, il rischio di ipsaritmia e spasmi infantili, il tempo al secondo farmaco e all'insorgenza delle crisi dal primo EEG anomalo). Un focus particolare in queste considerazioni è l'inclusione di covariate (come il volume del tubero, il volume RML, l'età ecc.), che si traduce nel confronto delle superfici. Dati clinici ed EEG simili sono stati raccolti in diversi centri del consorzio EPISTOP per i pazienti non inclusi nello studio. La metodologia sviluppata in IDEAL verrà utilizzata per convalidare se questi dati possono essere inclusi nello studio EPISTOP per condurre inferenze statistiche basate su insiemi di dati più ampi.
3. Per rianalizzare i dati di risposta al trattamento, per lo studio randomizzato e per lo studio osservazionale verranno applicati modelli longitudinali separati, inclusi modelli di regressione di Cox per modellare ad es. eventi clinici ricorrenti di crisi epilettiche per comprendere la progressione della malattia. Per quanto riguarda il punteggio, come il punteggio EEG, la modellazione longitudinale dei dati è influenzata dagli effetti dei dati con soffitto o pavimento. Ciò può essere spiegato nei modelli di effetti misti non lineari che sono attualmente applicati al punteggio SARA nei pazienti con atassia di Friedreich (Reetz et al., 2016) (Hilgers, work in progress). La costruzione del modello migliorata verrà utilizzata per illustrare le proiezioni sul calcolo della dimensione del campione simile al lavoro applicato con successo in Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Infine, utilizzeremo metodi di model averaging, bootstrap e metodologie di test di permutazione in modelli statistici avanzati per superare l'incertezza causata da bias nelle misurazioni. Poiché questa metodologia è poco sviluppata al momento, combina la ricerca dei due gruppi di esperti IDEAL guidati dal professor Dette e dal professor Hilgers.