Reutilização do conjunto de dados de ensaios clínicos com metodologias estatísticas adaptadas para ensaios clínicos em doenças raras (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (reutilização do conjunto de dados de ensaios clínicos EPISTOP com metodologias estatísticas adaptadas para ensaios clínicos em doenças raras). mostrar a usabilidade e a capacidade das metodologias estatísticas recém-desenvolvidas para ensaios clínicos em doenças raras e como elas podem ajudar a consolidar melhor os resultados dos ensaios clínicos randomizados (RCT). Muitas vezes, as TCs são realizadas com metodologias clássicas padrão não específicas para doenças raras, resultando na perda de poder para mostrar efeitos positivos ou na incapacidade de responder a todas as perguntas que pacientes, médicos e agências reguladoras precisam obter de testes de terapia. Esta chamada se beneficiará de um conjunto excepcional de dados coletados longitudinalmente em pacientes com TSC durante o projeto EPISTOP (2013-2019) e além, pois o acompanhamento clínico dos pacientes continua seguindo o protocolo EPISTOP e usando o mesmo medicamento (vigabatrin) com o mesmo intervalo de doses. O EPISTOP-IDEAL visa, através de uma colaboração entre o coordenador do EPISTOP e os membros e estatísticos especialistas do IDEAL (Integrated DEsign and AnaLysis of Clinical Trials in Small Population Groups, um anterior projeto da UE sobre metodologias desenvolvidas para ensaios em pequenas populações), consolidar a resultados do ponto final do estudo usando avaliação de viés e dados externos e para fortalecer os resultados de alguns pontos finais secundários principais que não foram conclusivos devido ao pequeno número da amostra. Este projeto é baseado na colaboração entre especialistas em TSC, uma doença rara com alta morbidade, e especialistas em metodologias de ensaios clínicos que desenvolveram metodologias inovadoras que podem reavaliar dados que podem ter faltado em parte à eficiência porque foram analisados ​​com metodologia estatística clássica como RCTs . O EPISTOP-IDEAL terá como objetivo reutilizar os dados coletados durante o estudo EPISTOP que comparou o impacto do tratamento precoce (preventivo) ou tardio (padrão) com Vigabatrina (o medicamento geralmente usado para tratar epilepsias de início precoce em pacientes com TSC) no tratamento primário ponto final do estudo (tempo até o início das convulsões) entre 2 grupos de bebês inscritos neste estudo antes do início das convulsões. Além desses dados, dados semelhantes foram adquiridos desde o fim do recrutamento do EPISTOP em 2018. Esses dados externos estão disponíveis nas instituições de saúde envolvidas nesta chamada e serão coletados e usados ​​para fornecer dados externos adicionais. O projeto EPISTOP-IDEAL contará com 5 parceiros com complementaridade de expertise e incluindo o coordenador do EPISTOP, o WP líder do ensaio clínico EPISTOP, um membro do consórcio EPISTOP e 2 especialistas em metodologias que desenvolveram as metodologias inovadoras que serão utilizadas no EPISTOP -IDEAL.

Descrição da(s) necessidade(s) não atendida(s) atendida(s) Cento e um bebês foram inscritos no projeto EPISTOP. Sete crianças foram posteriormente excluídas devido a erros de diagnóstico. A intenção era randomizar todos os bebês com anormalidades no EEG em um dos dois braços: um recebeu ASM com vigabatrina imediatamente após alterações epilépticas no EEG e o segundo recebeu a mesma droga com a mesma faixa de dosagem posteriormente, após o início das convulsões. No entanto, em alguns países, o estudo randomizado em lactentes não foi aprovado pelo comitê de ética e o estudo teve que ser conduzido com dois subgrupos: subgrupos observacionais e subgrupos randomizados. Em ambos, foram utilizados os mesmos critérios para o diagnóstico de alterações epilépticas no EEG, os mesmos critérios para tratamento preventivo ou padrão e o mesmo ASM (vigabatrin). No entanto, o número de crianças que participaram do braço randomizado do EPISTOP diminuiu para 53. Além disso, em algumas crianças o tratamento preventivo não foi viável devido ao início precoce das crises antes do registro do EEG e da randomização e algumas outras desistiram durante o acompanhamento de 24 meses. Portanto, 26 crianças completaram o estudo no braço randomizado e 24 no subgrupo observacional. O objetivo principal do projeto foi o tempo para a primeira apreensão e, embora os grupos fossem menores do que o esperado, esse objetivo principal foi alcançado. No que diz respeito à avaliação estatística dos dados, o consórcio EPISTOP observou vários efeitos nos dados, que ainda não puderam ser confirmados, devido a uma lacuna nas metodologias padrão de análise estatística. As descobertas do IDEAL são consideradas úteis neste contexto, de modo que uma oportunidade única foi candidatar-se a um projeto conjunto com os especialistas do IDEAL. O consórcio formado explorará o efeito de metodologias inovadoras nesses ambientes e servirá como um núcleo para estudos futuros em Epilepsia, bem como em áreas semelhantes de doenças raras. Os aspectos da reanálise incluem a) Avaliar o nível de evidência vinculado aos procedimentos de randomização, b) Uso rigoroso de métodos para extrapolação, c) Identificar as variáveis ​​de resposta mais sensíveis e d) Avaliar e superar a incerteza na estimativa. Após a conclusão da inscrição no EPISTOP, a maioria das instituições de saúde envolvidas no EPISTOP continuaram a usar o protocolo EPISTOP para o melhor atendimento clínico de bebês com TSC. Portanto, existem pacientes com TSC seguidos com o mesmo protocolo, usando dependendo do centro o tratamento preventivo ou padrão e que podemos propor como dados externos para validação dos resultados do EPISTOP Descrição da análise metodológica inovadora proposta

Para usar os métodos estatísticos inovadores para projetar e analisar ensaios clínicos de pequena população desenvolvidos sob a égide do projeto IDEAL (Hilgers et al., 2018), os seguintes métodos são considerados:

a) Desenvolvimento quanto ao nível de evidência vinculado aos procedimentos de randomização b) Uso rigoroso de métodos para extrapolação c) Métodos para identificar as variáveis ​​de resposta mais sensíveis do ensaio d) Métodos para avaliar e superar a incerteza nas estimativas

1. Os dados do ensaio clínico randomizado do projeto EPISTOP serão utilizados para investigar o impacto do processo de alocação no nível de evidência. Em particular, vamos especificar um modelo de viés usando a política de viés e relacionar o modelo com a sequência de alocação resultante do procedimento de randomização aplicado. Com base nisso, podemos quantificar o impacto do viés nos resultados do estudo expressos como valores-p, bem como intervalos de confiança (Hilgers et al., 2018). Isso pode ser interpretado como avaliação de incerteza dos resultados do ensaio. Em seguida, usaremos o modelo para derivar o resultado do teste corrigido com viés no endpoint primário (Rückbeil,Hilgers e Heussen, 2019).

   Esta é a parte da reanálise dos dados do estudo randomizado. Os resultados da reanálise podem ser usados ​​em duas outras direções. Como conhecemos uma estimativa do potencial impacto do viés no resultado do estudo, derivaremos recomendações para o planejamento de ensaios futuros. Isso diz respeito à avaliação formal dos procedimentos de randomização para identificar o procedimento recomendado protegendo contra vieses em um estudo futuro. Por outro lado, usamos a mesma abordagem para quantificar o impacto do viés na parte observacional do projeto EPISTOP. Se a quantidade de viés resultante identificada no estudo randomizado e no estudo observacional corresponderem entre si, podemos agrupar os dois estudos para aumentar o nível de evidência. Usaremos métodos meta-analíticos de dados de pacientes individuais, por ex. usando a quantidade de Bias como fator de ponderação e compare isso com outras abordagens descritas abaixo. A abordagem está além da recomendação da Colaboração Cochrane, onde a avaliação do viés é em nível qualitativo. O viés pode causar potencial heterogeneidade não observada que pode ser detectada com o método em questão.

2. Além disso, dentro do projeto IDEAL algumas metodologias estatísticas inovadoras foram desenvolvidas para comparar dois ou mais grupos [referências] que são úteis para reanalisar os dados do EPISTOP em diferentes direções e com um possível aumento na evidência estatística dos dados. Esses grupos podem corresponder a dois tratamentos em um ensaio clínico com o objetivo de detectar diferenças, ou podem corresponder a diferentes estudos clínicos com o objetivo de combinar os dados de diferentes recursos. No projeto iremos demonstrar a nova metodologia em ambas as situações. Vamos comparar melhor o efeito da medicação nos dois grupos de tratamento (precoce versus tratamento tardio) usando testes estatísticos para comparação de curvas e superfícies. Começando com o desfecho primário (tempo até a primeira crise), compararemos as curvas estimadas do modelo de risco proporcional de Cox (porcentagem de pacientes livres de crises e função de risco) correspondentes aos diferentes grupos. Para este propósito, vamos estender a abordagem de desvio máximo desenvolvida em Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff e Dette, 2019) e Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz e Dette, 2019), de modo que possa ser aplicado aos dados do EPISTOP. Em uma segunda etapa, os desfechos secundários (como tempo para convulsões clínicas, tempo com convulsões, risco de hipsarritmia e espasmos infantis, tempo para a segunda droga e para o início da convulsão desde o primeiro EEG anormal) serão investigados. Um foco particular nessas considerações é a inclusão de covariáveis ​​(como volume de tubérculo, volume de RML, idade etc.), o que resulta na comparação de superfícies. Dados clínicos e de EEG semelhantes foram coletados em diferentes centros do consórcio EPISTOP para pacientes não incluídos no estudo. A metodologia desenvolvida no IDEAL será usada para validar se esses dados podem ser incluídos no estudo EPISTOP para realizar inferência estatística com base em conjuntos de dados maiores.
3. Para reanalisar os dados de resposta ao tratamento, para o estudo randomizado, bem como para o ensaio observacional, serão aplicados modelos longitudinais separados, incluindo modelos de regressão de Cox para modelar, e. eventos convulsivos clínicos recorrentes para entender a progressão da doença. No que diz respeito à pontuação, como a modelagem de dados longitudinais da pontuação do EEG, ela é influenciada por efeitos de teto ou piso dos dados. Isso pode ser contabilizado em modelos de efeitos mistos não lineares que são atualmente aplicados ao escore SARA em pacientes com Ataxia de Friedreich (Reetz et al., 2016) (Hilgers, trabalho em andamento). A construção do modelo aprimorado será usada para ilustrar projeções sobre o cálculo do tamanho da amostra semelhante ao trabalho aplicado com sucesso em Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Por fim, usaremos métodos de média de modelos, metodologias de teste bootstrap e de permutação em modelos estatísticos avançados para superar a incerteza causada pelo viés nas medições. Como essa metodologia está subdesenvolvida no momento, ela combina a pesquisa dos dois grupos de especialistas do IDEAL liderados pelo professor Dette e pelo professor Hilgers.