Genbrug af datasæt fra kliniske forsøg med statistiske metoder, der er skræddersyet til kliniske forsøg med sjældne sygdomme (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (genbrug af datasæt fra EPISTOP kliniske forsøg med statistiske metoder skræddersyet til kliniske forsøg med sjældne sygdomme). at vise anvendeligheden og kapaciteten af ​​de nyudviklede statistiske metoder til kliniske forsøg i sjældne sygdomme, og hvordan de kan bidrage til bedre at konsolidere resultaterne af de randomiserede kliniske forsøg (RCT). CT'er udføres ofte med klassiske standardmetoder, der ikke er specifikke for sjældne sygdomme, hvilket resulterer i et tab af magt til at vise positive effekter eller i manglende evne til at besvare alle de spørgsmål, som patienter, klinikere og regulerende myndigheder har brug for at få fra terapiforsøg. Denne indkaldelse vil drage fordel af et exceptionelt sæt data indsamlet i længderetningen hos patienter med TSC under EPISTOP-projektet (2013-2019) og videre, da den kliniske opfølgning af patienter fortsætter efter EPISTOP-protokollen og bruger det samme lægemiddel (vigabatrin) med samme dosisområde. EPISTOP-IDEAL sigter, gennem et samarbejde mellem EPISTOP-koordinator og medlemmer og ekspertstatistikere fra IDEAL (Integrated Design and AnaLysis of clinical trials in Small population groups, et tidligere EU-projekt om metoder udviklet til forsøg i små populationer), at konsolidere den primære endepunktsresultater af forsøget ved hjælp af biasvurdering og eksterne data og for at styrke resultaterne af nogle større sekundære endepunkter, der ikke var afgørende på grund af det lille antal af stikprøven. Dette projekt er baseret på samarbejde mellem eksperter i TSC, en sjælden sygdom med høj sygelighed, og eksperter i kliniske forsøgsmetoders eksperter, der udviklede innovative metoder, der kan revurdere data, der måske delvist har manglet effektivitet, fordi de blev analyseret med klassisk statistisk metodologi som RCT'er . EPISTOP-IDEAL vil sigte mod at genbruge de data, der er indsamlet under EPISTOP-studiet, der sammenlignede virkningen af ​​tidlig (forebyggende) eller sen (standard) behandling med Vigabatrin (det lægemiddel, der normalt bruges til at behandle tidlige epilepsier hos patienter med TSC) på den primære endepunkt for forsøget (tid til anfaldsstart) mellem 2 grupper af spædbørn, der er indskrevet i dette forsøg før anfaldsstart. Ud over disse data er lignende data blevet indsamlet siden EPISTOP-ophøret af rekruttering i 2018. Disse eksterne data er tilgængelige i de sundhedsinstitutioner, der er involveret i dette opkald, og vil blive indsamlet og brugt til at levere yderligere eksterne data. EPISTOP-IDEAL-projektet vil omfatte 5 partnere, der udviser komplementaritet i ekspertise og herunder koordinatoren for EPISTOP, WP-lederen af ​​det kliniske EPISTOP-forsøg, et medlem af EPISTOP-konsortiet og 2 eksperter i metoder, der udviklede de innovative metoder, der vil blive brugt i EPISTOP -IDEAL.

Beskrivelse af det/de udækkede behov 100 og et spædbørn blev tilmeldt EPISTOP-projektet. Syv børn blev senere udelukket på grund af fejldiagnosticering. Hensigten var at randomisere alle spædbørn med EEG-abnormiteter i en af ​​to arme: Den ene fik ASM med vigabatrin umiddelbart efter epileptiske forandringer på EEG, og den anden fik det samme lægemiddel med samme dosisinterval senere, efter anfaldsstart. I nogle lande blev den randomiserede undersøgelse med spædbørn dog ikke godkendt af den etiske komité, og undersøgelsen skulle udføres med to undergrupper: observationelle og randomiserede undergrupper. I begge blev anvendt samme kriterier for diagnosticering af epileptiske forandringer på EEG, samme kriterier for forebyggende eller standardbehandling og samme ASM (vigabatrin). Imidlertid faldt antallet af børn, der deltog i den randomiserede arm af EPISTOP til 53. Desuden var forebyggende behandling hos nogle børn ikke mulig på grund af anfalds tidlige debut før EEG-registreringen og randomiseringen, og nogle andre faldt fra under 24 måneders lang opfølgning. Derfor gennemførte 26 børn undersøgelsen i den randomiserede arm og 24 i den observationsundergruppe. Projektets primære endepunkt var tiden til det første anfald, og selvom grupperne var mindre end forventet, blev dette primære endepunkt opfyldt. Med hensyn til den statistiske evaluering af dataene observerede EPISTOP-konsortiet forskellige effekter i dataene, som endnu ikke kunne bekræftes på grund af et hul i standard statistiske analysemetoder. IDEALs resultater vurderes at være nyttige i denne sammenhæng, så en unik mulighed var at søge ind på et fælles projekt med IDEALs eksperter. Det dannede konsortium vil udforske effekten af ​​innovative metoder i disse omgivelser og fungerer som en kerne for fremtidige studier i epilepsi såvel som lignende sjældne sygdomsområder. Aspekter af reanalyse omfatter a) Vurder niveauet af evidens knyttet til randomiseringsprocedurer, b) streng brug af metoder til ekstrapolering, c) Identificer de mest følsomme responsvariabler og d) Vurder og overvind usikkerhed i estimat. Efter afslutning af EPISTOP-tilmelding fortsatte de fleste sundhedsinstitutioner involveret i EPISTOP brugen af ​​EPISTOP-protokollen til den kliniske bedste pleje af spædbørn med TSC. Derfor er der patienter med TSC fulgt med den samme protokol, afhængigt af centeret bruger den forebyggende eller standardbehandlingen, og som vi kan foreslå som eksterne data til validering af EPISTOP resultater Beskrivelse af den foreslåede innovative metodologiske analyse

For at bruge de innovative statistiske metoder til at designe og analysere små populations kliniske forsøg udviklet under paraplyen af ​​IDEAL-projektet (Hilgers et al., 2018) overvejes følgende metoder:

a) Udvikling vedrørende evidensniveau knyttet til randomiseringsprocedurer b) Rigorøs brug af metoder til ekstrapolering c) Metoder til at identificere forsøgets mest følsomme responsvariable d) Metoder til at vurdere og overvinde usikkerhed i estimater

1. Dataene fra det randomiserede kliniske forsøg i EPISTOP-projektet vil blive brugt til at undersøge effekten af ​​allokeringsprocessen på evidensniveauet. Vi vil især specificere en bias-model ved hjælp af biasing-politikken og relatere modellen til allokeringssekvensen, der er resultatet af den anvendte randomiseringsprocedure. Baseret på dette er vi i stand til at kvantificere virkningen af ​​bias på undersøgelsesresultaterne udtrykt som p-værdier samt konfidensintervaller (Hilgers et al., 2018). Dette kan tolkes som usikkerhedsevaluering af forsøgsresultater. Vi vil derefter bruge modellen til at udlede det skæve korrigerede testresultat på det primære endepunkt (Rückbeil, Hilgers og Heussen, 2019).

   Dette er den del af reanalysen af ​​de randomiserede forsøgsdata. Resultaterne af reanalysen kan bruges i yderligere to retninger. Da vi kender et skøn over den potentielle indvirkning af bias på undersøgelsesresultatet, vil vi udlede anbefalinger til planlægning af fremtidige forsøg. Dette vedrører den formelle evaluering af randomiseringsprocedurer for at identificere den anbefalede procedure, der beskytter mod bias i en fremtidig undersøgelse. På den anden side bruger vi den samme tilgang til at kvantificere virkningen af ​​bias i den observationsdel af EPISTOP-projektet. Hvis den resulterende mængde af bias identificeret i det randomiserede og det observationelle forsøg svarer til hinanden, har vi lov til at samle begge forsøg for at øge evidensniveauet. Vi vil anvende individuelle patientdata-metaanalysemetoder, f.eks. ved at bruge mængden af ​​Bias som vægtningsfaktor og sammenligne dette med andre fremgangsmåder beskrevet nedenfor. Tilgangen ligger uden for anbefalingen fra Cochrane-samarbejdet, hvor evalueringen af ​​bias er på et kvalitativt niveau. Bias kan forårsage potentiel uobserveret heterogenitet, som kunne påvises med den foreliggende metode.

2. Inden for IDEAL-projektet blev der desuden udviklet nogle innovative statistiske metoder til at sammenligne to eller flere grupper [referencer], som er nyttige til at genanalysere dataene fra EPISTOP i forskellige retninger og med en mulig stigning i statistisk bevis fra dataene. Disse grupper kan enten svare til to behandlinger i ét klinisk forsøg med det formål at opdage forskelle, eller de kan svare til forskellige kliniske studier med det mål at kombinere data fra forskellige ressourcer. I projektet vil vi demonstrere den nye metode i begge situationer. Vi vil sammenligne effekten af ​​medicin i de to behandlingsgrupper (tidlig versus sen behandling) på en bedre måde ved hjælp af statistiske test til sammenligning af kurver og overflader. Startende med det primære endepunkt (tid til første anfald), vil vi sammenligne kurverne estimeret fra Cox proportional hazard-modellen (procentdel af anfaldsfrie patienter og farefunktion) svarende til forskellige grupper. Til dette formål vil vi udvide den maksimale afvigelsestilgang, der er udviklet i Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff og Dette, 2019) og Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al.,2018; Möllenhoff, Bretz og Dette, 2019), således at det kan anvendes på EPISTOP-data. I et andet trin vil sekundære endepunkter (såsom tid til kliniske anfald, tid med anfald, risiko for hypsarrhytmi og infantile spasmer, tid til andet lægemiddel og til anfaldsstart fra første unormale EEG) blive undersøgt. Et særligt fokus i disse overvejelser er inddragelsen af ​​kovariater (såsom knoldvolumen, RML-volumen, alder osv.), som resulterer i sammenligning af overflader. Lignende kliniske data og EEG-data blev indsamlet i forskellige centre i EPISTOP-konsortiet for patienter, der ikke var inkluderet i forsøget. Metoden udviklet i IDEAL vil blive brugt til at validere, om disse data kan inkluderes i EPISTOP-undersøgelsen for at udføre statistisk inferens baseret på større datasæt.
3. For at genanalysere responsdata på behandling vil der for det randomiserede såvel som for det observationelle forsøg blive anvendt separate longitudinelle modeller, herunder Cox regressionsmodeller til at modellere f.eks. tilbagevendende kliniske anfaldshændelser for at forstå sygdomsforløbet. Med hensyn til score som EEG-scoren er longitudinelle datamodellering forudindtaget af datas loft- eller gulveffekter. Dette kan redegøres for i ikke-lineære mixed effects-modeller, som i øjeblikket anvendes til SARA-score hos Friedreich Ataxia-patienter (Reetz et al., 2016) (Hilgers, work in progress). Den forbedrede modelbygning vil blive brugt til at illustrere fremskrivninger om stikprøvestørrelsesberegning svarende til det arbejde, der med succes blev anvendt i Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Endelig vil vi bruge modelgennemsnitsmetoder, bootstrap og permutationstestmetoder i avancerede statistiske modeller for at overvinde usikkerheden forårsaget af bias i målinger. Da denne metode er underudviklet lige nu, kombinerer den forskningen fra de to IDEAL-ekspertgrupper ledet af professor Dette og professor Hilgers.